Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olimestra

Olmesartan medoksomil, substancja czynna leku Olimestra, był przedmiotem szczegółowych badań przedklinicznych, które dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego związku. Badania te objęły ocenę toksyczności przewlekłej, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość.¹

Badania toksyczności przewlekłej

W badaniach toksyczności przewlekłej przeprowadzonych na szczurach i psach olmesartan medoksomil wykazywał efekty typowe dla leków z grupy antagonistów receptora AT1 oraz inhibitorów ACE. Zaobserwowano następujące zmiany patofizjologiczne:²

• Zmiany biochemiczne – zwiększenie stężenia azotu mocznika (BUN) i kreatyniny, co wiązało się z czynnościowymi zmianami w nerkach wywołanymi zablokowaniem receptorów AT1
• Zmiany sercowo-naczyniowe – zmniejszenie masy mięśnia sercowego
• Parametry hematologiczne – obniżenie wskaźników czerwonokrwinkowych, w tym erytrocytów, hemoglobiny i hematokrytu
• Zmiany histopatologiczne w nerkach – zmiany regeneracyjne nabłonka nerkowego, pogrubienie błony podstawnej, poszerzenie cewek nerkowych

Istotną obserwacją było to, że powyższe objawy niepożądane, wynikające z farmakologicznego działania olmesartanu medoksomilu, można było ograniczyć poprzez jednoczesne doustne podawanie chlorku sodu.³

Zmiany neurohormonalne

U badanych zwierząt (szczury i psy) zaobserwowano charakterystyczne dla tej klasy leków zmiany neurohormonalne:⁴

• Wzrost aktywności reninowej osocza – zwiększona aktywność reniny we krwi
• Zmiany w aparacie przykłębuszkowym – przerost/rozrost komórek aparatu przykłębuszkowego nerek

Powyższe zmiany, będące typowym objawem dla klasy inhibitorów ACE i antagonistów receptora AT1, wydają się nie mieć istotnego znaczenia klinicznego.⁵

Badania genotoksyczności

Ocena potencjału genotoksycznego olmesartanu medoksomilu przyniosła następujące wyniki:⁶

• Badania in vitro – wykazano, że olmesartan medoksomil, podobnie jak inne leki z grupy antagonistów receptora AT1, zwiększa częstość występowania pęknięć chromosomów w hodowlach komórkowych
• Badania in vivo – nie zaobserwowano podobnych istotnych efektów w badaniach przeprowadzonych in vivo z zastosowaniem olmesartanu medoksomilu, nawet przy bardzo dużych dawkach doustnych (do 2000 mg/kg)

Kompleksowa analiza danych z badań genotoksyczności sugeruje, że występowanie genotoksycznego działania olmesartanu w warunkach klinicznych jest bardzo mało prawdopodobne.⁷

Badania potencjału rakotwórczego

Olmesartan medoksomil został poddany kompleksowym badaniom oceniającym potencjał rakotwórczy:⁸

• Długoterminowe badanie na szczurach – w trwającym 2 lata badaniu przeprowadzonym na szczurach nie wykazano działania rakotwórczego
• Badania na modelach transgenicznych – olmesartan medoksomil nie wykazał potencjału rakotwórczego w dwóch sześciomiesięcznych badaniach przeprowadzonych w modelu transgenicznym u myszy

Wpływ na rozrodczość

Badania wpływu olmesartanu medoksomilu na rozrodczość przeprowadzone na szczurach i królikach dostarczyły następujących danych:⁹

• Wpływ na płodność – w badaniach przeprowadzonych na szczurach olmesartan medoksomil nie wpływał na płodność
• Potencjał teratogenny – nie wykazano działania teratogennego u szczurów
• Wpływ na ciążę i laktację – ekspozycja samic szczura na olmesartan medoksomil w późnej fazie ciąży i w okresie laktacji prowadziła do poszerzenia miedniczek nerkowych u samic oraz mniejszej przeżywalności potomstwa, co jest efektem obserwowanym również w przypadku innych antagonistów receptora AT1
• Toksyczność gatunkowo zależna – olmesartan medoksomil wykazywał większą toksyczność dla ciężarnych samic królików niż dla ciężarnych samic szczurów, jednakże nie obserwowano toksycznego wpływu na płód¹⁰

Powyższe obserwacje są zgodne z profilem bezpieczeństwa innych leków z grupy antagonistów receptora AT1 oraz inhibitorów ACE, a szczegółowa analiza danych przedklinicznych dostarcza istotnych informacji na temat mechanizmu działania oraz potencjalnych ograniczeń w stosowaniu olmesartanu medoksomilu, zwłaszcza u pacjentek w ciąży.¹¹