Właściwości farmakodynamiczne
Olimestra 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Olimestra

Lek Olimestra, zawierający substancję czynną olmesartan medoksomil, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II (kod ATC: C09CA08). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku, istotnych z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Mechanizm działania

Olmesartan medoksomil jest silnym, doustnym, selektywnym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1. Substancja czynna wykazuje zdolność do blokowania wszystkich działań angiotensyny II zależnych od stymulacji receptora AT1, niezależnie od źródła czy szlaku syntezy angiotensyny II. Ten selektywny antagonizm receptorów AT1 prowadzi do zwiększenia stężenia reniny oraz stężeń angiotensyny I i II w osoczu, przy jednoczesnym zmniejszeniu stężenia aldosteronu.²

Warto podkreślić, że angiotensyna II stanowi podstawowy hormon wazoaktywny w układzie renina-angiotensyna-aldosteron i odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego poprzez oddziaływanie na receptor typu 1 (AT1).³

Efekty kliniczne podstawowe

W leczeniu nadciśnienia tętniczego olmesartan medoksomil wywołuje zależne od dawki długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii, nie zaobserwowano dowodów na występowanie hipotensji po podaniu pierwszej dawki leku, tachyfilaksji podczas długotrwałego stosowania, ani też efektu odbicia (wzrostu ciśnienia tętniczego) po przerwaniu leczenia.⁴

Olmesartan medoksomil podawany raz na dobę zapewnia efektywne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego przez pełny okres 24 godzin. Badania porównawcze wykazały, że podawanie olmesartanu medoksomilu raz na dobę prowadzi do podobnego obniżenia ciśnienia krwi, jak podawanie tej samej całkowitej dawki w schemacie dawkowania dwa razy na dobę.⁵

Podczas kontynuacji terapii, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego obserwuje się po 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, aczkolwiek istotny efekt hipotensyjny zaznacza się już po 2 tygodniach stosowania leku. Należy zaznaczyć, że olmesartan medoksomil stosowany w połączeniu z hydrochlorotiazydem wykazuje działanie addytywne, a takie leczenie skojarzone jest dobrze tolerowane przez pacjentów.⁶

Należy zaznaczyć, że wpływ olmesartanu na śmiertelność i zachorowalność nie został jeszcze w pełni określony.⁷

Badania kliniczne szczegółowe

Badanie ROADMAP

Badanie ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) zostało przeprowadzone na dużej grupie 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2, z normoalbuminurią i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Głównym celem badania było ustalenie, czy leczenie olmesartanem może opóźnić wystąpienie mikroalbuminurii. W trakcie trwającego średnio 3,2 roku okresu obserwacji pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako uzupełnienie standardowej terapii przeciwnadciśnieniowej (z wyłączeniem inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II).⁸

W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego badanie wykazało istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia mikroalbuminurii na korzyść olmesartanu. Jednak po uwzględnieniu różnic w wartościach ciśnienia tętniczego, to zmniejszenie ryzyka nie było już statystycznie istotne. Mikroalbuminuria wystąpiła u 8,2% (178 z 2160) pacjentów w grupie leczonej olmesartanem w porównaniu do 9,8% (210 z 2139) pacjentów w grupie otrzymującej placebo.⁹

Analiza drugorzędowych punktów końcowych wykazała, że incydenty sercowo-naczyniowe wystąpiły u 96 pacjentów (4,3%) w grupie otrzymującej olmesartan i u 94 pacjentów (4,2%) w grupie placebo. Częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była wyższa w grupie leczonej olmesartanem w porównaniu do placebo (15 pacjentów [0,7%] vs 3 pacjentów [0,1%]), pomimo podobnej częstości występowania udaru niezakończonego zgonem (14 pacjentów [0,6%] vs 8 pacjentów [0,4%]), zawału serca niezakończonego zgonem (17 pacjentów [0,8%] vs 26 pacjentów [1,2%]) i zgonu z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe (11 pacjentów [0,5%] vs 12 pacjentów [0,5%]). Śmiertelność ogólna była liczbowo wyższa w grupie olmesartanu (26 pacjentów [1,2%] vs 15 pacjentów [0,7%]), co wiązało się głównie z większą liczbą zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹⁰

Badanie ORIENT

W randomizowanym badaniu ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial), przeprowadzonym w Japonii i Chinach, wzięło udział 577 pacjentów z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatią. Badanie oceniało wpływ olmesartanu na wyniki nerkowe i sercowo-naczyniowe. W trakcie średnio 3,1-letniego okresu obserwacji pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako uzupełnienie standardowego leczenia przeciwnadciśnieniowego, w tym inhibitorów ACE.¹¹

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowej niewydolności nerek, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) wystąpił u 116 pacjentów w grupie olmesartanu (41,1%) i u 129 pacjentów w grupie placebo (45,4%), (HR 0,97 [95% CI 0,75–1,24]; p = 0,791). Drugorzędowy złożony punkt końcowy sercowo-naczyniowy wystąpił u 40 pacjentów leczonych olmesartanem (14,2%) i u 53 pacjentów otrzymujących placebo (18,7%). Obejmował on zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych u 10 (3,5%) pacjentów leczonych olmesartanem wobec 3 (1,1%) pacjentów otrzymujących placebo, zgon z jakiejkolwiek przyczyny odpowiednio u 19 (6,7%) wobec 20 (7,0%), udar niezakończony zgonem u 8 (2,8%) wobec 11 (3,9%) oraz zawał serca niezakończony zgonem u 3 (1,1%) wobec 7 (2,5%).¹²

Informacje dodatkowe z badań klinicznych

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹³

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.¹⁴

Badania te nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych różnych leków z tych grup, wyniki te mają znaczenie także dla innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁵

Na podstawie powyższych badań sformułowano zalecenie, aby u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁶

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.¹⁷

W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo zaobserwowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu. Również częściej odnotowywano zdarzenia niepożądane, w tym poważne zdarzenia niepożądane, takie jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.¹⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo oceniono działanie przeciwnadciśnieniowe olmesartanu medoksomilu u 302 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-17 lat z nadciśnieniem tętniczym. Badana populacja składała się z grupy pacjentów rasy czarnej (112 osób) oraz grupy mieszanej liczącej 190 pacjentów, w tym 38 osób rasy czarnej.¹⁹

Główną przyczyną nadciśnienia w badanej grupie było nadciśnienie pierwotne, które występowało u 87% pacjentów rasy czarnej i u 67% pacjentów w mieszanej grupie. Pacjentów podzielono na grupy przyjmujące różne dawki w zależności od masy ciała:²⁰

• Pacjenci o masie ciała 20 kg do <35 kg: olmesartan medoksomil 2,5 mg (mała dawka) lub 20 mg (duża dawka) raz na dobę
• Pacjenci o masie ciała ≥35 kg: olmesartan medoksomil 5 mg (mała dawka) lub 40 mg (duża dawka) raz na dobę

Olmesartan medoksomil znacząco obniżał zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, w sposób zależny od dawki dostosowanej do masy ciała pacjentów. Zarówno w małych, jak i dużych dawkach, lek skutecznie obniżał ciśnienie skurczowe odpowiednio o 6,6 i 11,9 mmHg w porównaniu do wartości wyjściowych.²¹

Efekt terapeutyczny obserwowano również w dwutygodniowej fazie odstawiania leku, podczas której średnie ciśnienie skurczowe i rozkurczowe ulegało zjawisku z odbicia w grupie placebo w porównaniu do grupy otrzymującej olmesartan medoksomil. Leczenie było skuteczne zarówno u pacjentów pediatrycznych z pierwotnym, jak i wtórnym nadciśnieniem tętniczym. Podobnie jak u dorosłych, obniżenie ciśnienia tętniczego było mniej wyraźne w grupie pacjentów rasy czarnej.²²

W drugim etapie tego samego badania, w otwartej fazie trwającej 3 tygodnie, 59 pacjentów w wieku 1-5 lat i masie ciała ≥5 kg otrzymywało olmesartan medoksomil w dawce 0,3 mg/kg m.c. raz na dobę. Następnie pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących olmesartan medoksomil lub placebo w podwójnie zaślepionej fazie badania. Po 2 tygodniach fazy odstawiania leku, średnie skurczowe/rozkurczowe ciśnienie tętnicze o najniższej wartości było o 3/3 mmHg niższe w grupie leczonej olmesartanem medoksomilem, przy czym różnica ta nie była statystycznie istotna (95% CI -2 do 7/-1 do 7).²³

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Olmesartan medoksomil, substancja czynna leku Olimestra, jest skutecznym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1, stosowanym w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Lek charakteryzuje się długotrwałym działaniem hipotensyjnym, które utrzymuje się przez 24 godziny przy dawkowaniu raz na dobę. Efekt terapeutyczny jest zależny od dawki, a maksymalna skuteczność obserwowana jest po 8 tygodniach leczenia. Olimestra wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa bez ryzyka wystąpienia hipotensji po pierwszej dawce czy efektu odbicia po zakończeniu terapii.

Badania kliniczne dostarczyły istotnych informacji na temat działania olmesartanu w specyficznych populacjach pacjentów, w tym u osób z cukrzycą typu 2 i nefropatią. Lek jest skuteczny również w populacji pediatrycznej, przy czym dawkowanie powinno być dostosowane do masy ciała pacjenta. Należy pamiętać o ograniczeniach dotyczących jednoczesnego stosowania olmesartanu z innymi lekami wpływającymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron, szczególnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.