Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania olanzapiny

Badania przedkliniczne olanzapiny dostarczają kompleksowych informacji na temat bezpieczeństwa tej substancji w różnych aspektach toksykologicznych. Dane te są istotne w kontekście oceny profilu bezpieczeństwa leku Olanzapin Krka przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej olanzapiny obserwowano typowe dla silnie działających neuroleptyków objawy u gryzoni po podaniu doustnym. Reakcje te obejmowały zmniejszenie aktywności, śpiączkę, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Mediana dawki śmiertelnej wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne olanzapiny do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. U tych zwierząt zaobserwowano następujące objawy kliniczne: sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt.³

W przypadku małp, pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, natomiast większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu olanzapiny przeprowadzono u różnych gatunków zwierząt w zróżnicowanych okresach obserwacji: do 3 miesięcy u myszy, do 1 roku u szczurów i psów. Główne zaobserwowane objawy obejmowały:⁵

• Hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego (OUN)
• Objawy działania antycholinergicznego
• Obwodowe zaburzenia hematologiczne

W trakcie badań zaobserwowano rozwój tolerancji na działanie hamujące olanzapiny na ośrodkowy układ nerwowy. Przy stosowaniu dużych dawek stwierdzono zmniejszenie wskaźników wzrostu u badanych zwierząt.⁶

U szczurów odnotowano przemijające działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, takie jak zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁷

Toksyczność hematologiczna

Podczas badań przedklinicznych zaobserwowano wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne u wszystkich badanych gatunków zwierząt. Efekty te obejmowały:⁸

• Zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów u myszy
• Niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów u szczurów

Co istotne, nie stwierdzono dowodów na cytotoksyczne działanie olanzapiny wobec szpiku kostnego. U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę obserwowano przemijającą neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u człowieka otrzymującego dawkę 12 mg. Istotne jest, że u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁹

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina nie wykazuje działania teratogennego. Zaobserwowano jednak inne efekty związane z reprodukcją:¹⁰

• U szczurów sedacja powodowała zaburzenie zdolności samców do kojarzenia się
• Cykle płciowe były zaburzone już przy dawce 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka)
• Parametry reprodukcyjne u szczurów uległy zmianie przy dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka)

U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.¹¹

Działanie mutagenne

Kompleksowe badania potencjału mutagennego olanzapiny nie wykazały jej działania mutagennego ani klastogennego. Przeprowadzono pełen zakres testów standardowych, w tym:¹²

• Testy mutacji w komórkach bakterii
• Testy u ssaków in vitro
• Testy u ssaków in vivo

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹³