Właściwości farmakodynamiczne olanzapinu

Olanzapina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, podgrupy diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, sklasyfikowana pod kodem ATC: N05AH03. Jest to substancja o złożonym mechanizmie działania, wykazująca działanie przeciwpsychotyczne, przeciwmaniakalne oraz stabilizujące nastrój, co ma istotne znaczenie w terapii zaburzeń psychicznych.¹

Powinowactwo receptorowe

W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazuje wysokie powinowactwo (Ki; <100 nM) do wielu typów receptorów, co tłumaczy jej szerokie spektrum działania farmakologicznego. Wśród receptorów, z którymi wiąże się olanzapina, należy wymienić:²

• Receptory serotoninowe: 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆
• Receptory dopaminowe: D₁, D₂, D₃, D₄, D₅
• Cholinergiczne receptory muskarynowe: M₁-M₅
• Receptory α₁ adrenergiczne
• Receptory histaminowe H₁

Badania behawioralne i elektrofizjologiczne

Badania behawioralne przeprowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny w stosunku do receptorów serotoninowych (5HT), dopaminowych oraz cholinergicznych, co jest zgodne z jej profilem wiązania do receptorów obserwowanym w warunkach in vitro.³

Istotnym elementem profilu farmakologicznego olanzapiny jest jej większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT₂ niż do receptorów dopaminowych D₂, co obserwowano zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Ta selektywność może być powiązana z niższym ryzykiem wywoływania działań niepożądanych związanych z układem pozapiramidowym.⁴

Badania elektrofizjologiczne dostarczyły dodatkowych danych na temat selektywnego działania olanzapiny. Wykazano, że substancja ta selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), przy jednoczesnym niewielkim wpływie na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Ta selektywność może wyjaśniać niższe ryzyko wystąpienia objawów pozapiramidowych przy stosowaniu olanzapiny.⁵

W testach behawioralnych olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania (będący testem aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż te, które wywoływały katalepsję – zjawisko wskazujące na występowanie działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną. W przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”, co może wskazywać na jej dodatkowe działanie przeciwlękowe.⁶

Skuteczność kliniczna olanzapinu

Schizofrenia i zaburzenia pokrewne

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W dwóch na dwa badania z grupą kontrolną placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią, u których występowały zarówno objawy pozytywne, jak i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotną statystycznie większą poprawą w zakresie obu typów objawów.⁷

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, którym towarzyszyły objawy depresyjne o różnym nasileniu (początkowo średnio 16,6 punktu w Skali Depresji Montgomery-Asberg), olanzapina wykazała statystycznie istotną przewagę w poprawie nastroju w porównaniu z haloperydolem. Analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju wykazała poprawę o 6,0 punktów dla olanzapiny w porównaniu z 3,1 punktu dla haloperydolu (p=0,001), co potwierdza skuteczność olanzapiny w łagodzeniu objawów depresyjnych towarzyszących schizofreniii i zaburzeniom pokrewnym.⁸

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

Skuteczność olanzapiny w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych została udokumentowana w szeregu badań klinicznych. W epizodach manii lub mieszanych olanzapina wykazywała większą skuteczność niż placebo i walproinian semisodowy w redukcji objawów manii po trzech tygodniach leczenia.⁹

Ponadto, olanzapina wykazywała skuteczność porównywalną z haloperydolem w leczeniu manii i depresji, co mierzono odsetkiem pacjentów z remisją objawów po 6 i 12 tygodniach terapii.¹⁰

Leczenie skojarzone w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Ważne dane dotyczące skuteczności leczenia skojarzonego uzyskano w badaniu pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie. Po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskano większą poprawę objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach leczenia.¹¹

Zapobieganie nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Skuteczność olanzapiny w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej została potwierdzona w kilku badaniach długoterminowych:

1. W 12-miesięcznym badaniu pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie losowo przydzielono do grupy otrzymującej placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Dodatkowo wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.¹²
2. W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii olanzapiną i litem, i których następnie losowo przydzielono do grupy leczonej olanzapiną lub litem, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w zakresie nawrotu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055). Wynik ten sugeruje porównywalną skuteczność obu leków w zapobieganiu nawrotom.¹³
3. W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad monoterapią litem lub walproinianem w opóźnianiu nawrotów zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, definiowanych zgodnie z kryteriami objawowymi.¹⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) pochodzą głównie z krótkoterminowych badań klinicznych z ograniczoną liczbą pacjentów. Dostępne są wyniki badań w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie) przeprowadzonych u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym.¹⁵

W badaniach tych olanzapina była stosowana w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę. Wykazano skuteczność olanzapiny w tych populacjach, jednak zaobserwowano istotne różnice w profilu bezpieczeństwa w porównaniu z dorosłymi pacjentami.¹⁶

W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, trójglicerydów i prolaktyny była większa u młodzieży niż u dorosłych. Te parametry metaboliczne wymagają szczególnej uwagi podczas stosowania olanzapiny w tej grupie wiekowej.¹⁷

Brak jest danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się efektów leczenia oraz bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny u młodzieży. Dostępne informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych, co stanowi istotne ograniczenie w ocenie bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie wiekowej.¹⁸