Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olanzapin Krka

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania olanzapiny obejmowały szereg testów, które dostarczyły istotnych informacji na temat profilu toksykologicznego substancji czynnej, jej wpływu na funkcje reprodukcyjne oraz potencjału mutagennego i rakotwórczego. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z tych badań.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu pojedynczej dawki olanzapiny obserwowano objawy charakterystyczne dla silnie działających neuroleptyków. U gryzoni, po doustnym podaniu leku, wystąpiły następujące objawy:²

• zmniejszenie aktywności
• śpiączka
• drżenia
• drgawki kloniczne
• ślinotok
• zahamowanie przyrostu masy ciała

Wyznaczono medianę dawki śmiertelnej, która wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy oraz 175 mg/kg masy ciała u szczurów.³

W badaniach na psach stwierdzono, że zwierzęta tolerowały pojedyncze dawki doustne olanzapiny do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy obserwowane u psów obejmowały:⁴

• sedację – stan uspokojenia i zmniejszonej aktywności
• ataksję – zaburzenia koordynacji ruchowej
• drżenia
• przyspieszenie czynności serca
• utrudnione oddychanie
• zwężenie źrenic
• jadłowstręt

U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację (skrajne wyczerpanie, bezwład), a większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.⁵

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono badania toksyczności przewlekłej na różnych gatunkach zwierząt: badania trwające do 3 miesięcy u myszy, oraz badania trwające do 1 roku u szczurów i psów. Główne objawy toksyczności obserwowane w tych badaniach to:⁶

• hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego (OUN)
• objawy działania antycholinergicznego
• obwodowe zaburzenia hematologiczne

W trakcie badań zaobserwowano rozwój tolerancji na hamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego. Wysokie dawki olanzapiny powodowały zmniejszenie wskaźników wzrostu u badanych zwierząt.⁷

U szczurów zaobserwowano przemijające działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które obejmowały:⁸

• zmniejszenie masy jajników
• zmniejszenie masy macicy
• zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy
• zmiany morfologiczne w gruczole sutkowym

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne był obserwowany u wszystkich badanych gatunków zwierząt. Zmiany w obrazie krwi obejmowały:⁹

• zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy
• niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono przemijającą neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u człowieka otrzymującego dawkę 12 mg.¹⁰

Warto podkreślić, że u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego, co wskazuje na brak bezpośredniego toksycznego wpływu na komórki macierzyste układu krwiotwórczego.¹¹

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania wpływu olanzapiny na funkcje reprodukcyjne wykazały następujące efekty:¹²

• brak działania teratogennego (nie powoduje wad wrodzonych)
• u szczurów sedacja przejawiała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się
• cykle płciowe u szczurów były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka)
• parametry reprodukcyjne u szczurów ulegały zmianie po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka)

U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.¹³

Działanie mutagenne

Przeprowadzono szereg standardowych testów w celu oceny potencjalnego działania mutagennego olanzapiny. Testy te obejmowały:¹⁴

• testy mutacji w komórkach bakterii
• testy na komórkach ssaków in vitro
• testy na komórkach ssaków in vivo

W żadnym z tych testów olanzapina nie wykazała działania mutagennego ani klastogennego (powodującego uszkodzenia chromosomów).¹⁵

Działanie rakotwórcze

Przeprowadzono badania na myszach i szczurach w celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego olanzapiny. Na podstawie wyników tych badań stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹⁶