Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina Krka to lek należący do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, pochodnych diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin, oznaczonych kodem ATC: N05AH03. Charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania i szerokim spektrum aktywności terapeutycznej.¹

Profil receptorowy i mechanizm działania

Olanzapina wykazuje wieloreceptorowy mechanizm działania, co jest podstawą jej efektów klinicznych. W badaniach przedklinicznych wykazano, że substancja ta charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki; <100 nM) do licznych receptorów, w tym:²

• Receptorów serotoninowych – 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Receptorów dopaminowych – D1, D2, D3, D4, D5
• Cholinergicznych receptorów muskarynowych – M1-M5
• Receptorów α1 adrenergicznych
• Histaminowych receptorów H1

Badania behawioralne na zwierzętach potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny w stosunku do receptorów serotoninowych, dopaminowych oraz cholinergicznych, co jest zgodne z profilem wiązania tej substancji do wymienionych receptorów.³

Istotną cechą olanzapiny jest większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do receptorów dopaminowych D2, co wykazano zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Ta właściwość ma kluczowe znaczenie dla profilu klinicznego leku i może tłumaczyć mniejszą częstość występowania pozapiramidowych działań niepożądanych w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami.⁴

Wpływ na neurony dopaminergiczne

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), jednocześnie wywierając niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9), które są zaangażowane w funkcje motoryczne. Ta selektywność działania pozwala na skuteczne leczenie objawów psychotycznych przy minimalizacji ryzyka wystąpienia zaburzeń motorycznych.⁵

W testach przedklinicznych olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, która wskazuje na występowanie działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną. W przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina wykazuje również działanie anksjolityczne, co potwierdzono w odpowiednich testach przedklinicznych.⁶

Skuteczność kliniczna olanzapiny

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Efektywność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. W dwóch z dwóch badań kontrolowanych placebo oraz w dwóch z trzech badań porównawczych z innym lekiem, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią, wykazano istotną statystycznie przewagę olanzapiny zarówno w redukcji objawów pozytywnych, jak i negatywnych choroby.⁷

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych z towarzyszącymi objawami depresyjnymi (wyjściowa średnia wartość w Skali Depresji Montgomery-Asberg wynosiła 16,6), przeprowadzono prospektywną analizę zmian nastroju. Wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny (-6,0 punktów) nad haloperydolem (-3,1 punktów) w poprawie nastroju (p=0,001).⁸

Skuteczność w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Olanzapina wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu epizodów maniakalnych i mieszanych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. W badaniach klinicznych w tym wskazaniu wykazano:⁹

• Większą skuteczność olanzapiny w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w redukcji objawów manii po trzech tygodniach leczenia
• Porównywalną skuteczność z haloperydolem mierzoną odsetkiem pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia¹⁰
• Większą poprawę objawów manii po 6 tygodniach terapii skojarzonej olanzapiną (10 mg) z litem lub walproinianem, w porównaniu z monoterapią litem lub walproinianem, u pacjentów wcześniej leczonych tymi lekami przez co najmniej 2 tygodnie¹¹

Skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej

Przeprowadzono szereg badań oceniających skuteczność olanzapiny w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej:¹²

1. 12-miesięczne badanie porównujące olanzapinę z placebo:

   U pacjentów z remisją epizodu maniakalnego po leczeniu olanzapiną, którzy następnie zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej olanzapinę lub placebo, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (główny punkt końcowy). Dodatkowo stwierdzono statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom zarówno manii, jak i depresji.

2. 12-miesięczne badanie porównujące olanzapinę z litem:

   U pacjentów z remisją epizodu maniakalnego po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, którzy następnie zostali losowo przydzieleni do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).¹³

3. 18-miesięczne badanie terapii podtrzymującej:

   W badaniu pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną z lekiem stabilizującym nastrój (litem lub walproinianem), długotrwałe stosowanie olanzapiny z litem lub walproinianem nie wykazało statystycznie istotnej przewagi nad monoterapią litem lub walproinianem w opóźnianiu nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, definiowanych zgodnie z kryteriami objawowymi.¹⁴

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u młodzieży (w wieku 13-17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań klinicznych w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie), które objęły mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym.¹⁵

W badaniach tych stosowano zmienną dawkę początkową olanzapiny, od 2,5 do 20 mg na dobę. Podczas leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Również wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, trójglicerydów i prolaktyny była większa u młodzieży w porównaniu z pacjentami dorosłymi.¹⁶

Brak danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się efektów terapeutycznych lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny u młodzieży. Dostępne informacje na temat bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.¹⁷