Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Nitromint

Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące przedklinicznych danych o bezpieczeństwie stosowania triazotanu glicerolu (substancja czynna produktu leczniczego Nitromint, 0,4 mg/dawkę, aerozol podjęzykowy), oparte na badaniach toksykologicznych, mutagenności oraz wpływu na rozrodczość.¹

Badania rakotwórczości

Nie przeprowadzono badań rakotwórczości triazotanu glicerolu podawanego podjęzykowo u zwierząt. Jednakże przeprowadzono badania z zastosowaniem podania doustnego tej substancji czynnej.²

Badania rakotwórczości u szczurów

W badaniach na szczurach, którym podawano triazotan glicerolu w diecie w dawkach do 434 mg/kg na dobę przez okres 2 lat, zaobserwowano zależne od dawki zmiany włókniste i nowotworowe w wątrobie, w tym raka, oraz nowotwory z komórek śródmiąższowych w jądrach.³

Przy zastosowaniu dużej dawki triazotanu glicerolu, częstość występowania raka wątrobowokomórkowego u obu płci szczurów wynosiła 52% w porównaniu do 0% w grupie kontrolnej. Ponadto częstość występowania nowotworu jąder wynosiła 52% w porównaniu do 8% w grupie kontrolnej.⁴

Badania rakotwórczości u myszy

Podawanie triazotanu glicerolu przez całe życie w diecie myszy w dawkach do 1058 mg/kg na dobę nie prowadziło do indukcji nowotworów, co stanowi istotną różnicę w porównaniu do wyników uzyskanych w badaniach na szczurach.⁵

Badania mutagenności

Triazotan glicerolu wykazywał słabe właściwości mutagenne w teście Ames’a, co zostało potwierdzone w badaniach przeprowadzonych w dwóch niezależnych laboratoriach.⁶

Pomimo tych wyników, nie zaobserwowano dowodów działania mutagennego w warunkach in vivo u samców szczura, którym podawano doustnie dawki do około 363 mg/kg na dobę. Również badania cytogenetyczne przeprowadzone in vitro na tkankach szczura i psa nie wykazały działania mutagennego triazotanu glicerolu.⁷

Badania wpływu na rozrodczość

Przeprowadzono badanie rozrodczości u trzech pokoleń szczurów, którym podawano triazotan glicerolu w diecie w dawkach do 434 mg/kg/dobę. Podawanie rozpoczęto 6 miesięcy przed kojarzeniem pokolenia F0 i kontynuowano w kolejnych pokoleniach F1 i F2.⁸

Duże dawki substancji wiązały się ze zmniejszonym spożyciem pokarmu i ograniczonym przyrostem masy ciała u obu płci we wszystkich pokoleniach szczurów. Nie zaobserwowano żadnego specyficznego wpływu na płodność pokolenia F0.⁹

W kolejnych pokoleniach (F1 i F2) zaobserwowano występowanie niepłodności, jednak przypisywano to zwiększonej liczbie komórek śródmiąższowych i braku spermatogenezy u samców otrzymujących duże dawki triazotanu glicerolu.¹⁰

W przeprowadzonym badaniu rozrodczości u trzech pokoleń szczurów nie uzyskano wyraźnych dowodów na działanie teratogenne triazotanu glicerolu.¹¹

Wnioski dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania triazotanu glicerolu wykazują potencjalne działanie rakotwórcze w wysokich dawkach u szczurów (ale nie u myszy), słabe właściwości mutagenne w testach in vitro (test Ames’a), które nie potwierdziły się w badaniach in vivo, oraz brak działania teratogennego w badaniach rozrodczości. Wyniki te mają znaczenie przy ocenie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem produktu leczniczego Nitromint u ludzi, szczególnie przy długotrwałej terapii.¹²