Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Ocena bezpieczeństwa stosowania gabapentyny w warunkach przedklinicznych obejmowała szereg badań na potencjalne działanie rakotwórcze, mutagenne, wpływ na płodność oraz działanie teratogenne. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi.¹

Potencjał rakotwórczy

W celu oceny potencjału rakotwórczego gabapentyny przeprowadzono dwuletnie badanie na myszach i szczurach, którym podawano lek wraz z dietą. W badaniu zastosowano zróżnicowane dawkowanie: u myszy wynosiło ono 200, 600 i 2000 mg/kg/dobę, natomiast u szczurów 250, 1000 i 2000 mg/kg/dobę. Istotny statystycznie wzrost częstości występowania nowotworów z komórek zrazikowych trzustki zaobserwowano wyłącznie u samców szczurów otrzymujących najwyższą dawkę gabapentyny (2000 mg/kg/dobę). Warto podkreślić, że maksymalne stężenie gabapentyny w osoczu tych zwierząt było 10-krotnie wyższe niż stężenia osiągane u ludzi przyjmujących dawkę 3600 mg na dobę.²

Charakterystyka obserwowanych nowotworów z komórek zrazikowych trzustki wskazuje na ich niski stopień złośliwości. Nowotwory te nie wpływały na przeżywalność badanych samców szczurów, nie dawały przerzutów ani nie naciekały okolicznych tkanek. Ponadto były podobne do nowotworów występujących u zwierząt z grupy kontrolnej. Znaczenie kliniczne tych obserwacji w kontekście potencjalnego ryzyka rakotwórczego u ludzi pozostaje niejasne.³

Potencjał mutagenny

Badania potencjału genotoksycznego gabapentyny nie wykazały właściwości mutagennych. Przeprowadzono standardowe testy in vitro z wykorzystaniem komórek bakterii oraz komórek ssaków, w których nie stwierdzono działania mutagennego. Dodatkowo gabapentyna nie powodowała strukturalnych aberracji chromosomowych w komórkach ssaków zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Nie zaobserwowano również indukcji powstawania mikrojąderek w szpiku kostnym chomika.⁴

Wpływ na płodność

Badania wpływu gabapentyny na płodność i reprodukcję przeprowadzono na szczurach, którym podawano dawki sięgające 2000 mg/kg. Dawka ta około 5-krotnie przekracza maksymalną dawkę stosowaną u człowieka w przeliczeniu na mg/m². Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności ani zdolności rozrodczych u badanych zwierząt.⁵

Działanie teratogenne

Gabapentyna została poddana szczegółowym badaniom pod kątem potencjalnego działania teratogennego na różnych modelach zwierzęcych. W badaniach na myszach, szczurach i królikach nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu z grupami kontrolnymi, nawet przy zastosowaniu dawek znacznie przewyższających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi:⁶

• U myszy – dawki do 50 razy wyższe niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg (odpowiednik czterokrotności dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²)
• U szczurów – dawki do 30 razy wyższe niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg (odpowiednik pięciokrotności dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²)
• U królików – dawki do 25 razy wyższe niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg (odpowiednik ośmiokrotności dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²)

Zaobserwowano jednak zjawisko opóźnienia kostnienia u gryzoni otrzymujących gabapentynę. Efekt ten dotyczył struktur kostnych czaszki, kręgów oraz kończyn przednich i tylnych, co może wskazywać na opóźnienie rozwoju płodowego. Zjawisko to wystąpiło u ciężarnych myszy otrzymujących doustnie dawki 1000 lub 3000 mg/kg/dobę w okresie organogenezy oraz u szczurów otrzymujących dawkę 2000 mg/kg przed kopulacją i przez cały okres ciąży. Zastosowane dawki odpowiadały około 1- do 5-krotności dawki u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m².⁷

Warto podkreślić, że u ciężarnych myszy, którym podawano niższą dawkę gabapentyny wynoszącą 500 mg/kg/dobę (około połowy dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²), nie stwierdzono działania teratogennego.⁸

Dodatkowe obserwacje rozwojowe

W badaniach na szczurach oceniających wpływ gabapentyny na płodność, rozrodczość oraz rozwój pre- i postnatalny zaobserwowano zwiększoną częstość występowania wodniaka moczowodu i/lub wodonercza przy różnych poziomach dawkowania:⁹

• 2000 mg/kg/dobę w badaniu płodności i ogólnej rozrodczości
• 1500 mg/kg/dobę w badaniu teratologicznym
• 500, 1000 i 2000 mg/kg/dobę w badaniu prenatalnym i postnatalnym

Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało jednoznacznie określone, jednak mogą one być związane z opóźnionym rozwojem. Zastosowane dawki odpowiadały około 1- do 5-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m².¹⁰

W badaniu teratologicznym przeprowadzonym na królikach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania utraty płodu po zagnieżdżeniu. Efekt ten wystąpił przy dawkach wynoszących 60, 300 i 1500 mg/kg/dobę podawanych ciężarnym królikom w okresie organogenezy. Dawki te odpowiadają około 0,3 do 8-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m². Marginesy bezpieczeństwa określone w tych badaniach uznano za niewystarczające do całkowitego wykluczenia ryzyka wystąpienia podobnych skutków u ludzi.¹¹