Właściwości farmakokinetyczne montelukastu

Montelukast, składnik aktywny leku Montelukast Sandoz, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania.¹

Wchłanianie

Montelukast charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. W przypadku tabletek powlekanych 10 mg podawanych osobom dorosłym na czczo, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po 3 godzinach od podania (Tmax). Średnia biodostępność leku po podaniu doustnym wynosi 64%. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że standardowy posiłek nie wpływa na biodostępność ani na wartość Cmax po podaniu doustnym, co zostało potwierdzone w badaniach klinicznych wykazujących bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tabletek powlekanych 10 mg niezależnie od pory posiłku.²

W przypadku tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg podawanej osobom dorosłym na czczo, Cmax osiągane jest szybciej – po 2 godzinach. Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 73%, jednak zmniejsza się do 63% po spożyciu standardowego posiłku.³

Farmakokinetyka montelukastu u dzieci wykazuje pewne odrębności. U dzieci w wieku od 2 do 5 lat, otrzymujących na czczo tabletkę do rozgryzania i żucia 4 mg, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 2 godzinach. Co istotne, średnia wartość Cmax jest o 66% większa, natomiast średnia wartość Cmin jest mniejsza w porównaniu z wartościami osiąganymi u osób dorosłych otrzymujących tabletki 10 mg.⁴

Dystrybucja

Montelukast charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Objętość dystrybucji leku w stanie stacjonarnym wynosi średnio od 8 do 11 litrów, co wskazuje na jego dystrybucję głównie w przestrzeni naczyniowej.⁵

Badania na szczurach z wykorzystaniem montelukastu znakowanego radioizotopem wykazały, że lek minimalnie przenika przez barierę krew-mózg. Ponadto zaobserwowano, że po 24 godzinach od podania dawki stężenia znakowanego radioaktywnie leku były minimalne we wszystkich innych tkankach, co wskazuje na jego selektywną dystrybucję.⁶

Metabolizm

Montelukast podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie. W badaniach z zastosowaniem dawek terapeutycznych stężenia metabolitów montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym zarówno u dorosłych, jak i u dzieci były poniżej progu wykrywalności, co wskazuje na szybkie usuwanie metabolitów z krążenia.⁷

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm montelukastu jest CYP450 2C8. W mniejszym stopniu w procesie tym uczestniczą również izoenzymy CYP3A4 i 2C9. Badania wykazały, że itrakonazol (znany inhibitor CYP3A4) nie wpływa na parametry farmakokinetyczne montelukastu u zdrowych osób otrzymujących lek w dawce 10 mg na dobę, co potwierdza mniejsze znaczenie tego szlaku metabolicznego.⁸

Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazały, że montelukast w stężeniach terapeutycznych w osoczu nie hamuje aktywności następujących izoenzymów cytochromu P450:

• CYP3A4
• CYP2C9
• CYP1A2
• CYP2A6
• CYP2C19
• CYP2D6

Powyższe dane wskazują na niskie ryzyko interakcji metabolicznych montelukastu z innymi lekami.⁹

Warto podkreślić, że udział metabolitów montelukastu w działaniu terapeutycznym leku jest minimalny, co oznacza, że za efekt leczniczy odpowiada głównie związek macierzysty.¹⁰

Wydalanie

Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi średnio 45 ml/min. Badania z wykorzystaniem montelukastu znakowanego radioizotopem po podaniu doustnym wykazały, że 86% radioaktywności wykrywano w kale z 5-dobowej zbiórki, a mniej niż 0,2% w moczu.<sup data-drug="Montelukast Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Klirens osoczowy montelukastu wynosi średnio 45 ml/min u zdrowych osób dorosłych. Po podaniu dawki doustnej montelukastu znakowanego radioizotopem 86% radioaktywności wykrywano w kale z 5-dobowej zbiórki, a 11

Biorąc pod uwagę szacunkowe wartości biodostępności montelukastu po podaniu doustnym, dane te jednoznacznie wskazują, że montelukast i jego metabolity są wydalane prawie wyłącznie z żółcią. To potwierdza dominującą rolę wątroby w eliminacji leku.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Analiza farmakokinetyki montelukastu w różnych populacjach pacjentów dostarcza istotnych informacji klinicznych:

Osoby w podeszłym wieku: Dostosowanie dawki nie jest konieczne.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby:

• W przypadku lekkiej do umiarkowanej niewydolności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne¹⁴
• Brak danych dotyczących farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (>9 w skali Childa-Pugha)^{9 w skali Childa-Pugha).”>15}

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie przeprowadzono specjalnych badań w tej grupie pacjentów. Jednakże ze względu na fakt, że montelukast i jego metabolity są wydalane prawie wyłącznie z żółcią, przyjmuje się, że dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne.¹⁶

Interakcje farmakokinetyczne

Warte odnotowania jest również potencjalne oddziaływanie montelukastu na inne leki. Zaobserwowano, że przy podawaniu dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od dawki zalecanej u dorosłych) dochodziło do zmniejszenia stężenia teofiliny w osoczu. Efekt ten nie był jednak obserwowany podczas stosowania standardowej dawki terapeutycznej wynoszącej 10 mg raz na dobę.¹⁷