Właściwości farmakodynamiczne
Montelukast Sandoz 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Montelukast Sandoz

Montelukast Sandoz należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych do stosowania wewnętrznego, a dokładniej jest przedstawicielem antagonistów receptora leukotrienowego. Lek został sklasyfikowany według kodu ATC jako R03DC03.¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są związkami z grupy eikozanoidów o silnym działaniu prozapalnym. Są uwalniane z różnych komórek układu immunologicznego, przede wszystkim z komórek tucznych i eozynofilów. Te mediatory odgrywają istotną rolę w patogenezie astmy poprzez wiązanie się z receptorami dla leukotrienów cysteinylowych (CysLT) obecnymi w drogach oddechowych człowieka. Aktywacja tych receptorów prowadzi do szeregu reakcji, w tym skurczu oskrzeli, zwiększonego wydzielania śluzu, wzrostu przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływu eozynofilów do dróg oddechowych.²

Montelukast działa jako związek aktywny po podaniu doustnym, charakteryzujący się dużym i wybiórczym powinowactwem do receptora CysLT1. W badaniach klinicznych wykazano, że nawet małe dawki montelukastu (5 mg) hamują skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Efekt rozszerzenia oskrzeli można zaobserwować już w ciągu 2 godzin od doustnego podania leku. Dodatkowo montelukast wzmacnia działanie leków beta-sympatykomimetycznych, nasilając rozszerzenie oskrzeli wywołane ich stosowaniem.³

Leczenie montelukastem wykazuje działanie hamujące zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli po prowokacji antygenowej. W porównaniu z grupą otrzymującą placebo, montelukast istotnie zmniejsza liczbę eozynofilów we krwi obwodowej zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci. W dodatkowych badaniach udowodniono, że montelukast znacząco redukuje również liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (mierzonych w plwocinie). U pacjentów dorosłych i dzieci w wieku 2-14 lat montelukast, redukując liczbę eozynofilów we krwi obwodowej w porównaniu z placebo, prowadził do klinicznej poprawy kontroli astmy oskrzelowej.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania u pacjentów dorosłych

Badania kliniczne z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast w dawce 10 mg podawany raz na dobę, w porównaniu z placebo, powodował znaczącą poprawę parametrów spirometrycznych. Zaobserwowano zwiększenie porannych wartości FEV1 (zmiana w stosunku do wartości początkowej: 10,4% vs. 2,7% dla placebo) oraz porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR; zmiana w stosunku do wartości początkowej: 24,5 l/min vs. 3,3 l/min dla placebo). Dodatkowo odnotowano znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia leków beta-sympatykomimetycznych (zmiana w stosunku do wartości początkowej: -26,1% vs. -4,6% dla placebo). Pacjenci zgłaszali również istotnie większe zmniejszenie nasilenia objawów astmy (zarówno dziennych, jak i nocnych) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.⁵

W badaniach porównawczych wykazano, że montelukast może skutecznie uzupełniać działanie kliniczne wziewnych kortykosteroidów. Podczas jednoczesnego stosowania montelukastu i beklometazonu w postaci wziewnej, w porównaniu do stosowania samego beklometazonu, obserwowano znaczącą poprawę parametrów spirometrycznych. Procentowa zmiana w stosunku do wartości początkowej dla FEV1 wynosiła odpowiednio 5,43% vs. 1,04%, a zmniejszenie zużycia beta-sympatykomimetyków -8,70% vs. 2,64%.⁶

W porównaniu bezpośrednim z beklometazonem w postaci wziewnej (200 μg dwa razy na dobę z wykorzystaniem komory inhalacyjnej), montelukast pozwalał uzyskać szybszą początkową odpowiedź na leczenie. Natomiast w 12-tygodniowym okresie obserwacji beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność terapeutyczną. Zmiana procentowa w stosunku do wartości początkowej podczas stosowania montelukastu w porównaniu z beklometazonem wynosiła odpowiednio: dla FEV1 7,49% vs. 13,3%, a dla zużycia beta-sympatykomimetyku -28,28% vs. -43,89%. Istotne jest jednak, że duży odsetek pacjentów leczonych montelukastem (około 42%) uzyskiwał podobną odpowiedź terapeutyczną jak pacjenci leczeni beklometazonem (ok. 50% pacjentów osiągało poprawę FEV1 o 11% lub więcej względem wartości początkowej).⁷

W 12-tygodniowym badaniu u pacjentów dorosłych wykazano znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli. Maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 22,33% w grupie leczonej montelukastem w porównaniu do 32,40% w grupie otrzymującej placebo. Również czas potrzebny do powrotu FEV1 do wartości równej 5% wartości początkowej był krótszy w grupie montelukastu (44,22 min vs. 60,64 min). Działanie to utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania.⁸

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy w postaci wziewnej i/lub doustnej, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, powodowało znaczącą poprawę kontroli astmy. Obserwowano korzystne zmiany względem wartości początkowej: FEV1 zwiększyło się o 8,55% w grupie montelukastu, podczas gdy w grupie placebo zmniejszyło się o 1,74%. Dodatkowo odnotowano zmniejszenie stosowania beta-sympatykomimetyku o 27,78% w grupie montelukastu w porównaniu do zwiększenia o 2,09% w grupie placebo.⁹

Badania u dzieci i młodzieży

W kontrolowanym placebo badaniu u dzieci w wieku od 2 do 5 lat, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę wykazał znaczącą poprawę wskaźników kontroli astmy w porównaniu z placebo. Efekt terapeutyczny był niezależny od jednocześnie stosowanego leczenia kontrolującego objawy astmy (kortykosteroidy lub kromoglikan sodowy w postaci wziewnej lub z użyciem nebulizatora). Należy zaznaczyć, że 60% pacjentów uczestniczących w badaniu nie otrzymywało żadnych innych leków kontrolujących astmę. W porównaniu z placebo, montelukast łagodził objawy dzienne (m.in. kaszel, świszczący oddech, trudności w oddychaniu i ograniczenie aktywności) oraz nocne. Ponadto lek zmniejszał zużycie beta-sympatykomimetyku i kortykosteroidów stosowanych doraźnie w przypadku zaostrzenia objawów astmy. Liczba dni bez objawów astmy była większa u pacjentów otrzymujących montelukast niż u pacjentów otrzymujących placebo. Co ważne, działanie terapeutyczne obserwowano już po podaniu pierwszej dawki leku.¹⁰

W 12-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u dzieci w wieku od 2 do 5 lat z łagodną astmą przebiegającą z okresowymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę skutecznie zmniejszał częstość zaostrzeń choroby w porównaniu z placebo. Roczna częstość zaostrzeń wynosiła 1,60 epizodu w grupie montelukastu wobec 2,34 epizodu w grupie placebo (p≤0,001). Za zaostrzenie uznawano objawy dzienne utrzymujące się przez co najmniej 3 dni i wymagające zastosowania beta-sympatykomimetyku lub kortykosteroidów (doustnych lub wziewnych), bądź hospitalizacji z powodu astmy. Procentowe zmniejszenie rocznej liczby epizodów zaostrzenia wynosiło 31,9% (95% CI: 16,9-44,1).¹¹

W kontrolowanym badaniu placebo u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z astmą okresową (bez astmy przewlekłej) oceniano skuteczność montelukastu w dawce 4 mg podawanego przez 12 miesięcy w dwóch schematach: raz na dobę lub w 12-dniowych cyklach rozpoczynających się w momencie wystąpienia epizodu objawów okresowych. Nie zaobserwowano znaczących różnic między pacjentami otrzymującymi montelukast w dawce 4 mg a placebo w odniesieniu do liczby epizodów astmy prowadzących do napadu astmatycznego. Za napad astmatyczny uznawano epizod astmy wymagający pomocy medycznej, takiej jak nieplanowana wizyta u lekarza, na ostrym dyżurze lub w szpitalu, bądź leczenie kortykosteroidem podanym doustnie, dożylnie lub domięśniowo.¹²

W 8-tygodniowym badaniu u dzieci w wieku od 6 do 14 lat montelukast w dawce 5 mg raz na dobę znacząco poprawiał parametry czynności układu oddechowego w porównaniu z placebo. Obserwowano poprawę FEV1 (zmiana względem wartości początkowej: 8,71% vs. 4,16% dla placebo) oraz porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR; zmiana 27,9 l/min vs. 17,8 l/min dla placebo). Dodatkowo odnotowano zmniejszenie zużycia beta-sympatykomimetyku stosowanego doraźnie (-11,7% względem wartości początkowej w grupie montelukastu vs. +8,2% w grupie placebo).¹³

Przeprowadzono również krótkotrwałe badanie u dzieci w wieku od 6 do 14 lat, w którym wykazano zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli po zastosowaniu montelukastu. Maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 18,27% w grupie montelukastu wobec 26,11% w grupie placebo. Czas powrotu FEV1 do wartości równej 5% wartości początkowej był znacząco krótszy i wynosił 17,76 min w grupie montelukastu vs. 27,98 min w grupie placebo. W obu badaniach oceniających wpływ na powysiłkowy skurcz oskrzeli działanie leku utrzymywało się przez cały okres między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę.¹⁴

Porównanie skuteczności montelukastu z flutykasonem

W 12-miesięcznym badaniu porównawczym u dzieci w wieku od 6 do 14 lat z przewlekłą astmą łagodną oceniano skuteczność montelukastu względem wziewnego flutykazonu. Głównym punktem końcowym badania był procent zwiększenia liczby dni bez objawów astmy (RFD, ang. asthma rescue-free days). Wykazano, że skuteczność montelukastu była nie mniejsza niż skuteczność flutykazonu pod względem tego parametru. W ciągu 12-miesięcznego okresu leczenia średnia wartość procentowa RFD zwiększyła się od 61,6 do 84,0 w grupie montelukastu i od 60,9 do 86,7 w grupie flutykazonu. Średnia różnica między grupami, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -2,8 (95% CI: -4,7 do -0,9), co było statystycznie znaczące, ale mieściło się w granicach zdefiniowanych uprzednio jako „klinicznie nie gorsze”.¹⁵

W tym samym 12-miesięcznym badaniu zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły stopień opanowania objawów astmy w odniesieniu do następujących drugorzędowych kryteriów oceny:¹⁶

• FEV1 zwiększyło się z 1,83 l do 2,09 l w grupie leczonej montelukastem oraz z 1,85 l do 2,14 l w grupie flutykazonu. Średnia różnica wartości FEV1 między grupami, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -0,02 l (95% CI: -0,06 do 0,02).¹⁷
• Średnie zwiększenie FEV1 w stosunku do wartości początkowej, wyrażone jako procent wartości należnej, wynosiło 0,6% w grupie montelukastu i 2,7% w grupie flutykazonu. Różnica średnich wartości procentowych zmian należnej wartości FEV1, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, była statystycznie istotna i wynosiła -2,2% (95% CI: -3,6 do -0,7).¹⁸
• Odsetek dni, w których pacjenci stosowali beta-sympatykomimetyki, zmniejszył się w grupie montelukastu z 38,0% do 15,4%, a w grupie flutykazonu z 38,5% do 12,8%. Różnica między grupami była statystycznie istotna i wynosiła 2,7% (95% CI: 0,9 do 4,5).¹⁹
• Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (definiowany jako zaostrzenie wymagające zastosowania steroidów doustnych, nieplanowanej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji), wyniósł 32,2% w grupie montelukastu i 25,6% w grupie flutykazonu. Iloraz szans (95% CI) był istotny statystycznie i wynosił 1,38 (1,04 do 1,84).²⁰
• Odsetek pacjentów otrzymujących kortykosteroidy systemowe (głównie doustne) wyniósł 17,8% w grupie montelukastu i 10,5% w grupie flutykazonu. Różnica między grupami była statystycznie istotna i wynosiła 7,3% (95% CI: 2,9 do 11,7).²¹

Wyniki tego 12-miesięcznego badania porównawczego wskazują, że montelukast stanowi skuteczną alternatywę dla wziewnego flutykazonu w leczeniu dzieci z przewlekłą astmą łagodną, choć w odniesieniu do niektórych parametrów oceny flutykazon wykazywał pewną przewagę.