Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Montelukast LEK-AM 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Montelukast LEK-AM

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa montelukastu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej. Zebrane dane obejmują ocenę toksyczności ogólnej, wpływu na rozród i płodność, potencjalnej genotoksyczności oraz działania rakotwórczego.

Toksyczność ogólna w badaniach na zwierzętach

W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na modelach zwierzęcych zaobserwowano jedynie nieznaczne i przemijające zmiany w parametrach biochemicznych. Dotyczyły one głównie aktywności aminotransferazy alaninowej, stężenia glukozy, fosforu oraz triglicerydów w surowicy krwi. Zmiany te występowały przy narażeniu ogólnoustrojowym przekraczającym 17-krotnie ekspozycję uzyskiwaną po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi.¹

Wśród objawów toksyczności obserwowanych u zwierząt laboratoryjnych znalazły się:²

• Zwiększone wydzielanie śliny – hipersaliwacja związana z podrażnieniem błony śluzowej jamy ustnej
• Objawy ze strony przewodu pokarmowego – zwłaszcza żołądka i jelit
• Luźne stolce – wskazujące na wpływ na perystaltykę jelit
• Zaburzenia równowagi elektrolitowej – mogące wpływać na funkcjonowanie układów fizjologicznych

Szczególnie istotne są wyniki badań prowadzonych na małpach, gdzie działania niepożądane zaobserwowano dopiero po zastosowaniu dawek wynoszących 150 mg/kg masy ciała na dobę. Taka dawka powoduje narażenie ogólnoustrojowe przekraczające ponad 232-krotnie ekspozycję uzyskiwaną po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi.³

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej przeprowadzono na myszach i szczurach, którym jednorazowo podawano doustnie montelukast sodowy w maksymalnej badanej dawce wynoszącej 5000 mg/kg masy ciała. Dawka ta odpowiada 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy i 30 000 mg/m² powierzchni ciała u szczurów. Jest to dawka 25 000 razy większa od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przy założeniu, że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi 50 kg). W żadnym przypadku nie odnotowano zgonów zwierząt, co wskazuje na bardzo niski potencjał toksyczności ostrej montelukastu.⁴

Wpływ na rozród i płodność

Montelukast został dokładnie przebadany pod kątem potencjalnego wpływu na rozród i płodność w modelach zwierzęcych. Badania nie wykazały negatywnego wpływu na te parametry podczas stosowania dawek powodujących ponad 24-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż to, które występuje po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi.⁵

W badaniu oceniającym płodność samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę (narażenie ogólnoustrojowe ponad 69-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej), zaobserwowano jedynie nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa.⁶

Badania przeprowadzone na królikach wykazały większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną zwierząt. Efekt ten odnotowano przy narażeniu ogólnoustrojowym przekraczającym 24-krotnie ekspozycję uzyskiwaną po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie zaobserwowano żadnych nieprawidłowości w tym zakresie.⁷

Istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa jest fakt, że montelukast przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka u zwierząt, co ma znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁸

Potencjalne działanie fototoksyczne

Przeprowadzono również ocenę potencjalnego działania fototoksycznego montelukastu. Badania na myszach, którym podawano lek w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę (narażenie ogólnoustrojowe około 200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) i poddawano je naświetlaniu promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym, nie wykazały działania fototoksycznego.^{200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.”>9}

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Szczególnie istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania leków jest ocena ich potencjalnego działania mutagennego i rakotwórczego. Przeprowadzone badania genotoksyczności in vitro oraz in vivo nie wykazały mutagennego działania montelukastu. Dodatkowo, długoterminowe badania na gryzoniach nie ujawniły potencjału rakotwórczego badanej substancji.¹⁰