Właściwości farmakodynamiczne
Montelukast LEK-AM 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne montelukastu

Montelukast należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora leukotrienowego, sklasyfikowany pod kodem ATC: R03DC03. Jest to związek aktywny po podaniu doustnym, charakteryzujący się dużym powinowactwem i selektywnością w stosunku do receptora CysLT1 (receptor leukotrienów cysteinylowych typu 1).¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym, uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Pełnią one rolę ważnych mediatorów w patogenezie astmy. Wiążąc się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) w drogach oddechowych człowieka, wywołują szereg reakcji, takich jak: skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zmiana przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofilów.²

Montelukast, nawet w małych dawkach (5 mg), wykazuje zdolność hamowania skurczu oskrzeli wywołanego wdychaniem LTD4. Efekt rozszerzenia oskrzeli jest obserwowany już w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym. Co istotne, lek wzmacnia działanie rozszerzające oskrzela wywołane przez β-agonistów.³

Efekty kliniczne podstawowe

Leczenie montelukastem skutecznie hamuje zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową. Lek istotnie redukuje liczbę eozynofilów we krwi obwodowej zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci w porównaniu z placebo.⁴

W odrębnym badaniu wykazano, że terapia montelukastem prowadzi do znaczącego zmniejszenia liczby eozynofilów nie tylko we krwi obwodowej, ale również w drogach oddechowych (mierzonej w plwocinie), co przekłada się na kliniczną poprawę kontroli astmy.⁵

Badania kliniczne u pacjentów dorosłych

Badania z udziałem dorosłych pacjentów wykazały, że montelukast w dawce 10 mg podawany raz na dobę, w porównaniu z placebo, prowadzi do istotnej poprawy parametrów oddechowych:

• Zwiększenie natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV₁) mierzonej rano: zmiana o 10,4% w porównaniu z 2,7% w grupie placebo (względem wartości początkowej)⁶
• Zwiększenie porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR): zmiana o 24,5 l/min w porównaniu z 3,3 l/min w grupie placebo (względem wartości początkowej)⁷
• Zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty: zmiana o 26,1% w porównaniu z -4,6% w grupie placebo (względem wartości początkowej)⁸

Pacjenci leczeni montelukastem zgłaszali także istotne zmniejszenie objawów astmy występujących zarówno w ciągu dnia, jak i w nocy, w porównaniu z grupą placebo.⁹

Montelukast w terapii skojarzonej

Badania prowadzone u dorosłych pacjentów potwierdziły, że połączenie montelukastu z wziewnymi glikokortykosteroidami przynosi dodatkowe korzyści kliniczne. Obserwowano znaczące zmiany w porównaniu do monoterapii wziewnym glikokortykosteroidem:

• Procentowa zmiana FEV₁ w porównaniu do wartości początkowej była większa podczas stosowania montelukastu z wziewnym beklometazonem (5,43%) niż podczas stosowania samego wziewnego beklometazonu (1,04%)¹⁰
• Zmniejszenie zużycia β-agonisty było znaczniejsze w terapii skojarzonej (-8,70%) niż w monoterapii beklometazonem (2,64%)¹¹

Porównanie montelukastu z wziewnym beklometazonem

W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200 µg, dwa razy na dobę, podawanym przez dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną), montelukast wykazywał szybszą początkową reakcję na leczenie. Natomiast w 12-tygodniowym badaniu, beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność terapeutyczną:¹²

• Zmiana FEV₁ względem wartości początkowej: 7,49% dla montelukastu vs 13,3% dla beklometazonu¹³
• Zmiana zużycia β-agonisty: -28,28% dla montelukastu vs -43,89% dla beklometazonu¹⁴

Warto jednak podkreślić, że u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem stwierdzono podobną odpowiedź kliniczną jak w grupie leczonej beklometazonem – około 42% pacjentów przyjmujących montelukast uzyskało poprawę FEV₁ o 11% lub więcej w stosunku do wartości początkowej, podczas gdy w grupie beklometazonu taki efekt obserwowano u 50% pacjentów.¹⁵

Badania kliniczne u dzieci

W 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci w wieku 6-14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, spowodował znaczącą poprawę parametrów oddechowych:¹⁶

• Poprawa FEV₁: zmiana o 8,71% w grupie montelukastu vs 4,16% w grupie placebo (względem wartości początkowej)¹⁷
• Poprawa porannego PEFR: zmiana o 27,9 l/min w grupie montelukastu vs 17,8 l/min w grupie placebo (względem wartości początkowej)¹⁸
• Zmniejszenie zużycia doraźnie podawanego β-agonisty: zmiana o -11,7% w grupie montelukastu vs 8,2% w grupie placebo (względem wartości początkowej)¹⁹

Długoterminowe badanie porównawcze u dzieci

W trwającym 12 miesięcy badaniu porównano skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku 6-14 lat z łagodną astmą przewlekłą. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek dni, w których nie było konieczne doraźne stosowanie leków przerywających napad astmy (ang. asthma rescue-free days, RFDs).²⁰

Podczas 12-miesięcznego okresu leczenia odnotowano następujące wyniki:

• Odsetek RFD zwiększył się z 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast oraz z 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon²¹
• Różnica między grupami w zwiększeniu odsetka RFD wyniosła -2,8 (95% CI: -4,7 do -0,9), co było statystycznie istotne, ale mieściło się w granicach zdefiniowanych wcześniej jako klinicznie nie gorsze²²

Oceniono również drugorzędowe zmienne kontroli astmy:²³

Wpływ na powysiłkowy skurcz oskrzeli

Skuteczność montelukastu w zapobieganiu powysiłkowemu skurczowi oskrzeli badano zarówno u dorosłych, jak i u dzieci:²⁴

• Dorośli pacjenci (12-tygodniowe badanie):
  • Maksymalne zmniejszenie wartości FEV₁: 22,33% w grupie montelukastu vs 32,40% w grupie placebo²⁵
  • Czas powrotu FEV₁ do wartości mieszczących się w granicach 5% wartości wyjściowej: 44,22 min dla montelukastu vs 60,64 min dla placebo²⁶
• Dzieci (krótkotrwałe badanie):
  • Maksymalne zmniejszenie wartości FEV₁: 18,27% w grupie montelukastu vs 26,11% w grupie placebo²⁷
  • Czas powrotu FEV₁ do wartości mieszczących się w granicach 5% wartości wyjściowej: 17,76 min dla montelukastu vs 27,98 min dla placebo²⁸

W obu badaniach działanie oceniano pod koniec okresu pomiędzy kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę.²⁹

Skuteczność u pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i/lub doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy w porównaniu z placebo:³⁰

• Zmiana FEV₁: +8,55% w grupie montelukastu vs -1,74% w grupie placebo (względem wartości początkowej)³¹
• Zmiana całkowitego zużycia β-agonisty: -27,78% w grupie montelukastu vs +2,09% w grupie placebo (względem wartości początkowej)³²