Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Mononit

Dane niekliniczne dotyczące izosorbidu monoazotanu pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wykazują szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Toksyczność ostra

Badania ostrej toksyczności przeprowadzone na modelach zwierzęcych (myszy i szczury) z zastosowaniem różnych dróg podania wykazały niewielką toksyczność ostrą izosorbidu monoazotanu. Wartość LD50 po podaniu doustnym wynosiła około 2000-2500 mg/kg masy ciała, co wskazuje na względnie niski profil toksyczności ostrej substancji.²

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej, które prowadzono przez dłuższy okres obserwacji (52 tygodnie u psów i 78 tygodni u szczurów), pierwsze objawy toksyczności zostały zaobserwowane dopiero po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne. U psów pierwsze reakcje toksyczne wystąpiły po podaniu dawki 90 mg/kg masy ciała, natomiast u szczurów po dawce 405 mg/kg masy ciała. Porównując te wartości z dawkami zalecanych w terapii u ludzi, można stwierdzić, że izosorbidu monoazotan charakteryzuje się dużym indeksem terapeutycznym, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.³

Wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Przeprowadzono kompleksowe badania dotyczące potencjalnego wpływu izosorbidu monoazotanu na reprodukcję i rozwój potomstwa, które obejmowały:

• Badania płodności i rozrodczości prowadzone na dwóch pokoleniach szczurów
• Badania teratogenności przeprowadzone na szczurach i królikach
• Badania w okresie perinatalnym i postnatalnym prowadzone na szczurach

Wszystkie powyższe badania wykonano z użyciem dużych dawek substancji czynnej, przy czym największe z zastosowanych dawek powodowały reakcje toksyczne u samic. Pomimo to, nie wykazano działania teratogennego u potomstwa, co wskazuje na brak niekorzystnego wpływu izosorbidu monoazotanu na rozwój płodu.⁴

Potencjał mutagenny

W celu oceny potencjału mutagennego przeprowadzono serię badań mutagenności zarówno in vitro jak i in vivo. Żadne z tych badań nie wykazało zdolności izosorbidu monoazotanu do wywoływania zmian mutagennych. Na podstawie tych wyników można stwierdzić, że ryzyko indukcji zmian mutagennych u ludzi stosujących ten lek można uznać za niewielkie.⁵

Potencjał rakotwórczy

Potencjał rakotwórczy izosorbidu monoazotanu oceniono w dwóch rodzajach badań:

1. Badaniach toksyczności przewlekłej przeprowadzonych na psach i szczurach
2. Długoterminowych badaniach rakotwórczości prowadzonych na szczurach przez 125 tygodni u samców i 138 tygodni u samic

Żadne z powyższych badań nie wykazało rakotwórczego działania izosorbidu monoazotanu. Na podstawie tych wyników można uznać, że ryzyko rozwoju zmian nowotworowych u ludzi przyjmujących ten lek jest niewielkie.⁶

Bezpieczeństwo przedkliniczne – znaczenie kliniczne

Całość zgromadzonych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania izosorbidu monoazotanu, substancji czynnej preparatu Mononit, wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa tej substancji. Charakteryzuje się ona niską toksycznością ostrą i przewlekłą, brakiem działania teratogennego, mutagennego i rakotwórczego, co przekłada się na dobry profil bezpieczeństwa stosowania tego leku u ludzi w dawkach terapeutycznych.⁷