Właściwości farmakokinetyczne mykafunginy

Mykafungina wykazuje farmakokinetykę liniową w szerokim zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg oraz od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Istotną cechą tej substancji jest brak kumulacji w organizmie przy podawaniu wielokrotnym, przy czym stan stacjonarny osiągany jest zazwyczaj po 4-5 dniach terapii.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Po dożylnym podaniu mykafunginy obserwuje się dwuwykładniczy charakter zmniejszania się stężenia leku w organizmie. Lek charakteryzuje się szybkim transportem do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina wykazuje bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza (> 99%), głównie z albuminami. Co istotne, wiązanie z albuminami nie wykazuje zależności od stężenia mykafunginy w osoczu w zakresie 10-100 µg/ml. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi około 18-19 litrów. ^{99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 µg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów.”>2}

Metabolizm

Mykafungina występuje w krążeniu ogólnym głównie w postaci niezmienionej. W procesie metabolizmu powstaje kilka związków pochodnych, z których w układzie krążenia wykrywane są:

• M-1 (pochodna katecholowa)
• M-2 (metoksylowa pochodna M-1)
• M-5 (powstająca po hydroksylacji bocznego łańcucha)

Ekspozycja organizmu na te metabolity jest niewielka i nie mają one istotnego znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Warto zaznaczyć, że pomimo iż w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla enzymu CYP3A, to hydroksylacja przez ten enzym nie stanowi głównego szlaku metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo.³

Eliminacja i wydalanie

Średni okres półtrwania mykafunginy w fazie końcowej wynosi około 10-17 godzin i pozostaje niezależny od wielkości dawki w zakresie do 8 mg/kg mc., zarówno przy podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens mykafunginy utrzymuje się na poziomie 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych oraz u dorosłych pacjentów i również nie wykazuje zależności od dawki.⁴

Badania z użyciem mykafunginy znakowanej izotopem ¹⁴C wykazały, że po 28 dniach od podania pojedynczej dawki dożylnej (25 mg) zdrowym ochotnikom, 11,6% radioaktywnego izotopu wykryto w moczu, a 71% w kale. Dane te jednoznacznie wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową. W osoczu metabolity M-1 i M-2 występowały jedynie w ilościach śladowych, natomiast metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

U pacjentów pediatrycznych wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. wykazują proporcjonalność do zastosowanej dawki. Na klirens mykafunginy istotny wpływ ma masa ciała pacjenta. Obserwuje się następujące zależności:⁶

• U młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) średnie wartości klirensu są około 1,35 raza większe niż u dorosłych
• U dzieci w wieku 6-11 lat klirens jest około 1,14 raza większy niż u dorosłych
• U dzieci starszych (12-16 lat) średnie wartości klirensu są zbliżone do tych, które obserwuje się u dorosłych pacjentów
• U dzieci poniżej 4 miesiąca życia, średnie wartości klirensu po dostosowaniu do masy ciała są około 2,6 raza większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych⁷

Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego. Minimalna wartość AUC wynosząca 170 µg*godz./l jest wymagana do uzyskania maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci poniżej 4 miesiąca życia jest wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego.⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (66-78 lat) po podaniu 50 mg leku w pojedynczym, godzinnym wlewie dożylnym, nie wykazuje istotnych różnic w porównaniu do parametrów obserwowanych u osób młodych (20-24 lata). Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh) farmakokinetyka mykafunginy nie wykazuje znaczących różnic w porównaniu do osób zdrowych. W związku z tym nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby.¹⁰

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (10-12 punktów w skali Child-Pugh) obserwuje się mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu oraz większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do osób zdrowych. Dostępne dane nie są jednak wystarczające do opracowania zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ciężkie zaburzenia czynności nerek, definiowane jako filtracja kłębuszkowa (GFR) < 30 ml/min, nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.<sup data-drug="Micafungin Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [ang. glomerular filtration rate, GFR] 12

Wpływ płci i rasy

Parametry farmakokinetyczne mykafunginy pozostają niezależne od płci oraz rasy pacjentów (kaukaskiej, czarnej i orientalnej). Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na te czynniki.¹³