Właściwości farmakodynamiczne leku Micafungin Sandoz

Micafungin Sandoz należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego, sklasyfikowany jako inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego (kod ATC: J02AX05). Substancja czynna, mykafungina, wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego poprzez specyficzny mechanizm działania skierowany na struktury komórkowe grzybów, bez wpływu na komórki gospodarza.¹

Mechanizm działania

Mykafungina działa poprzez niekompetycyjne hamowanie syntezy 1,3-β-D-glukanu, który jest kluczowym składnikiem ściany komórkowej grzybów. Jest to istotny mechanizm selektywnego działania, ponieważ 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków, co zapewnia bezpieczeństwo terapii. Lek wykazuje działanie grzybobójcze wobec większości drożdżaków z rodzaju Candida oraz silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus.²

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna (PK/PD)

W badaniach kandydozy prowadzonych na modelach zwierzęcych zaobserwowano istotną korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez minimalne stężenie hamujące (AUC/MIC) a skutecznością działania. Skuteczność definiowano jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W badanych modelach wymagany stosunek dla Candida albicans wynosił około 2400, natomiast dla Candida glabrata około 1300. Wskaźniki te są osiągalne przy stosowaniu zalecanych dawek terapeutycznych produktu Micafungin Sandoz dla szczepów Candida spp. typu dzikiego.³

Mechanizmy oporności

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwbakteryjnych, obserwowano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności na mykafunginę. Nie można również wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na leki z grupy echinokandyn wiąże się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2, które kodują główną podjednostkę syntazy glikanu.⁴

Stężenia graniczne

Komitet EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) określił stężenia graniczne dla różnych gatunków Candida, które pozwalają określić wrażliwość patogenów na mykafunginę. Wartości te zostały ustalone na podstawie badań klinicznych i laboratoryjnych.⁵

Należy zwrócić uwagę, że wartości MIC dla C. tropicalis są większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniach klinicznych pozytywne wyniki były liczbowo nieco mniejsze dla C. tropicalis w porównaniu z C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę), jednakże różnica ta nie była statystycznie znacząca i nie jest pewne, czy przekłada się na różnicę istotną klinicznie.⁶

W przypadku C. krusei wartości MIC są w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia, a dla C. guilliermondii o około 8 dwukrotnych rozcieńczeń w porównaniu do C. albicans. Ponadto, w badaniach klinicznych jedynie niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków, co oznacza, że nie ma wystarczających dowodów, aby jednoznacznie określić, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę.⁷

Komentarz dotyczący ATU (obszaru niepewności technicznej)

W przypadku izolatów wykazujących wrażliwość na anidulafunginę i MIC mykafunginy wynoszące 0,03 mg/l, zaleca się zgłaszanie takich izolatów jako wrażliwych z następującym komentarzem: „Izolaty wrażliwe na anidulafunginę z MIC mykafunginy 0,03 mg/l nie zawierają mutacji fks odpowiedzialnej za oporność na echinokandyny”. Jeśli nie wykazano wrażliwości na anidulafunginę, należy zgłosić izolat jako oporny i skierować do laboratorium referencyjnego w celu sekwencjonowania genu fks i potwierdzenia wartości MIC.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Kandydemia i inwazyjna kandydoza

Skuteczność i bezpieczeństwo mykafunginy w leczeniu kandydemii i inwazyjnej kandydozy zostały ocenione w randomizowanym, międzynarodowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. W tym badaniu porównano mykafunginę (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) z liposomalną amfoterycyną B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu. Badanie wykazało, że mykafungina jest równie skuteczna, lecz lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B.⁹

Mediana czasu leczenia wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i od 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność terapeutyczną udowodniono w grupie pacjentów dorosłych, a podobne wyniki uzyskano w podgrupach dzieci i młodzieży, w tym u noworodków i wcześniaków. Skuteczność leczenia była porównywalna niezależnie od gatunku Candida wywołującego zakażenie, pierwotnego ogniska zakażenia oraz występowania neutropenii.¹⁰

Istotne jest podkreślenie, że mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0.001) oraz mniejszą częstość reakcji związanych z podaniem dożylnym (p=0,001) w porównaniu z liposomalną amfoterycyną B.<sup data-drug="Micafungin Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p11

Wyniki skuteczności leczenia oceniane jako powodzenie terapii ogółem w populacji leczonej zgodnie z protokołem przedstawiały się następująco:

Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec innych gatunków Candida, w tym: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.<sup data-drug="Micafungin Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność kliniczną obserwowano również (12

Kandydoza przełyku

Skuteczność mykafunginy w leczeniu kandydozy przełyku oceniono w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu porównującym mykafunginę z flukonazolem jako leczenie pierwszego rzutu. W badaniu wzięło udział 518 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258).¹³

Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (czyli całkowite wyleczenie endoskopowe) obserwowano u 87,7% (228/260) pacjentów leczonych mykafunginą i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% przedziału ufności była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, co potwierdziło równoważność terapeutyczną obu leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były porównywalne w obu grupach terapeutycznych.¹⁴

Profilaktyka zakażeń grzybiczych

Skuteczność mykafunginy w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych wykazano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, które porównywało jej działanie z flukonazolem u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej. Badanie dotyczyło pacjentów poddawanych przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT).¹⁵

Powodzenie leczenia profilaktycznego definiowano jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia oraz brak potwierdzonego lub prawdopodobnego zakażenia grzybiczego do zakończenia badania. Zdecydowana większość pacjentów (97%, N=882) miała neutropenię (< 200 neutrofilów/µl) na początku badania, a mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni.<sup data-drug="Micafungin Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i brak potwierdzonego lub prawdopodobnego zakażenia grzybiczego do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (16

W badaniu stosowano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych pacjentów (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84).¹⁷

Wyniki badania wykazały, że odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano u 1 pacjenta, podczas gdy w grupie leczonej flukonazolem u 7 pacjentów. Potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia stwierdzono odpowiednio u 4 pacjentów w grupie mykafunginy i 2 pacjentów w grupie flukonazolu.¹⁸

Inne zakażenia występujące po przerwaniu leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów w grupie mykafunginy i flukonazolu) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu badanych grupach.¹⁹