Dane przedkliniczne o bezpieczeństwie stosowania mykafunginy

Badania przedkliniczne mykafunginy (Micafungin Sandoz) obejmują szeroki zakres ocen toksykologicznych na różnych modelach zwierzęcych, dostarczając istotnych informacji o potencjalnych zagrożeniach związanych ze stosowaniem tego leku u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych, które są kluczowe dla oceny bezpieczeństwa tego produktu leczniczego.¹

Hepatotoksyczność i potencjał rakotwórczy

W badaniach na szczurach wykazano, że mykafungina może powodować rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) oraz nowotworów wątrobowokomórkowych. Efekt ten był zależny zarówno od dawki, jak i czasu trwania leczenia. Ogniska zmienione hepatocytów obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się nawet po 13-tygodniowym okresie odstawienia leku i rozwijały się w nowotwory wątrobowokomórkowe w późniejszym okresie życia szczurów.²

Mimo że nie przeprowadzono standardowych badań rakotwórczości, dokonano oceny rozwoju FAH u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia oraz do 18 miesięcy po 6-miesięcznym leczeniu. W obu przypadkach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania i liczbę nowotworów wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg m.c./dobę, a także w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż w tym przypadku wynik nie był statystycznie istotny).³

Istotne jest, że zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie co stężenia kliniczne u ludzi. Związek między rakotwórczym działaniem mykafunginy na wątrobę u szczurów a jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany.⁴

Wielonarządowa toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksykologiczne mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i/lub psów ujawniły działania niepożądane dotyczące kilku układów:⁵

• Wpływ na wątrobę
• Wpływ na drogi moczowe
• Wpływ na krwinki czerwone
• Wpływ na męskie narządy płciowe

Stężenia, przy których powyższe działania niepożądane nie występowały (NOAEL), mieściły się w tym samym zakresie co stężenia kliniczne lub były od nich mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia podobnych działań niepożądanych.⁶

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i uwalnianie histaminy

W standardowych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, wpływ mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy był wyraźny i wykazywał zależność od czasu ekspozycji na dawkę wyższą niż wartość progowa. Zaobserwowano, że wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać te działania niepożądane.⁷

Szczegółowe dane dotyczące toksyczności narządowej

Toksyczność wątrobowa

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne mykafunginy objawiało się zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych i występowaniem zmian zwyrodnieniowych hepatocytów, którym towarzyszyły oznaki kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy narządu i koncentryczny przerost zrazików, bez obserwowanych zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach.⁸

Toksyczność nerkowa i dróg moczowych

W 26-tygodniowych badaniach na szczurach otrzymujących wielokrotne dawki mykafunginy zaobserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego. W innym 26-tygodniowym badaniu hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Co istotne, te zmiany wykazywały odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy.⁹

Warto podkreślić, że czas trwania leczenia mykafunginą w powyższych badaniach (6 miesięcy) był znacznie dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów.¹⁰

Wpływ na układ krwiotwórczy

W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Co ciekawe, w badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej.¹¹

Wpływ na rozród i rozwój

W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg m.c./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.¹²

U samców szczurów leczonych dożylnie zaobserwowano następujące zmiany:¹³

• Wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza
• Zwiększenie masy najądrza
• Zmniejszenie liczby plemników (o 15%)

Zmiany te nie wystąpiły jednak w badaniach trwających 13 i 26 tygodni.¹⁴

U dorosłych psów po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu stwierdzono:¹⁵

• Zanik kanalików nasiennych
• Wakuolizację nabłonka nasiennego
• Zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach

Te zmiany nie występowały po 13 tygodniach leczenia.¹⁶

W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach bezpośrednio po zakończeniu leczenia. Jednakże po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie.¹⁷

Co ważne, w badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano zaburzeń płodności samców ani samic szczurów.¹⁸

Potencjał mutagenny i klastogenny

W standardowych badaniach przeprowadzonych w warunkach in vitro oraz in vivo, mykafungina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego. Testy obejmowały także badanie w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów, również z wynikiem negatywnym.¹⁹