Właściwości farmakokinetyczne
Metformin hydrochloride Sandoz GmbH 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Metformin hydrochloride Sandoz GmbH

Poniższy artykuł przedstawia szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych metforminy chlorowodorku dostępnej w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Dane farmakokinetyczne obejmują kluczowe procesy: wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację leku z organizmu, z uwzględnieniem specyfiki postaci farmaceutycznej o przedłużonym uwalnianiu.¹

Wchłanianie leku z przewodu pokarmowego

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu charakteryzuje się znaczącym opóźnieniem w porównaniu z postaciami o natychmiastowym uwalnianiu. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosi 7 godzin, podczas gdy dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu jest to zaledwie 2,5 godziny.²

W stanie stacjonarnym, podobnie jak w przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą stężenia leku w funkcji czasu (AUC) nie zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Wartość AUC po jednorazowym podaniu doustnym 2000 mg metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna do wartości obserwowanej po podaniu 1000 mg metforminy w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, stosowanych dwa razy na dobę.³

Zmienność wewnątrzosobnicza parametrów Cmax i AUC dla metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna do tej obserwowanej przy stosowaniu tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.⁴

Wpływ posiłku na parametry farmakokinetyczne

Podanie tabletek o przedłużonym uwalnianiu na czczo powoduje zmniejszenie AUC o około 30%, natomiast parametry Cmax i tmax pozostają bez zmian.⁵ Średnie wchłanianie metforminy z postaci o przedłużonym uwalnianiu pozostaje praktycznie niezmienione niezależnie od składu posiłku.⁶

W przypadku podania tabletki o przedłużonym uwalnianiu w dawce 1000 mg po posiłku, zaobserwowano wzrost AUC o 77%, zwiększenie Cmax o 26% oraz nieznaczne wydłużenie tmax o około 1 godzinę.⁷

Parametry farmakokinetyczne dla poszczególnych dawek

Po wielokrotnym podaniu metforminy w dawkach do 2000 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu nie obserwuje się akumulacji leku w organizmie.⁸

Po jednorazowym podaniu doustnym 1500 mg metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu o mocy 750 mg, średnie maksymalne stężenie metforminy w osoczu wynosi 1193 ng/ml, a mediana czasu do jego osiągnięcia to 5 godzin (zakres od 4 do 12 godzin).⁹

Badania biorównoważności wykazały, że metformina podana zdrowym ochotnikom w dawce 1500 mg (zarówno na czczo, jak i po posiłku) w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu o mocy 750 mg jest biorównoważna z metforminą w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu o mocy 500 mg pod względem Cmax i AUC.¹⁰

Po jednorazowym podaniu doustnym jednej tabletki metforminy o przedłużonym uwalnianiu po posiłku, średnie stężenie maksymalne w osoczu wynoszące 1214 ng/ml jest osiągane w medianie czasu 5 godzin (zakres od 4 do 10 godzin).¹¹

Podobnie, wykazano biorównoważność metforminy podanej zdrowym ochotnikom w dawce 1000 mg (na czczo i po posiłku) w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu z metforminą o mocy 500 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu podanej w dawce 1000 mg w odniesieniu do parametrów Cmax i AUC.¹²

Dystrybucja leku w organizmie

Metformina w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza.¹³ Lek przenika do wnętrza erytrocytów, przy czym maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż maksymalne stężenie w osoczu i występuje w przybliżeniu w tym samym czasie.¹⁴ Erytrocyty stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy w organizmie.¹⁵

Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy mieści się w zakresie od 63 do 276 litrów, co wskazuje na rozległą dystrybucję leku w tkankach organizmu.¹⁶

Metabolizm

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej.¹⁷ U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy, co oznacza, że lek nie podlega istotnym przemianom biochemicznym w organizmie.¹⁸

Eliminacja

Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co jednoznacznie wskazuje, że lek jest wydalany zarówno w procesie przesączania kłębuszkowego, jak i aktywnego wydzielania kanalikowego.¹⁹ Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.²⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy metforminy ulega zmniejszeniu proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania leku w fazie eliminacji.²¹ W konsekwencji dochodzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.²²

Należy podkreślić, że dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są ograniczone, co uniemożliwia wiarygodne oszacowanie ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w tej grupie pacjentów w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.²³ Z tego względu dawkowanie metforminy u takich pacjentów powinno być dostosowane indywidualnie, w oparciu o ocenę skuteczności i tolerancji leku.²⁴