Właściwości farmakodynamiczne
Metformin hydrochloride Sandoz GmbH 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metformina należy do grupy farmakoterapeutycznej biguanidów, które są lekami stosowanymi w cukrzycy, obniżającymi stężenie glukozy we krwi, z wyłączeniem insuliny (kod ATC: A10BA02). Wykazuje działanie przeciwhiperglikemiczne, skutecznie zmniejszając stężenie glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Co istotne, metformina nie stymuluje wydzielania insuliny, dzięki czemu nie prowadzi do hipoglikemii.¹

Mechanizm działania

Metformina działa poprzez kilka mechanizmów wpływających na homeostazę glukozy:

• Hamuje glukoneogenezę i glikogenolizę w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy przez ten narząd
• Zwiększa wrażliwość tkanek obwodowych (szczególnie mięśni) na insulinę, poprawiając wychwyt i wykorzystanie glukozy
• Opóźnia wchłanianie glukozy w jelitach

Na poziomie komórkowym metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na aktywność syntazy glikogenu. Dodatkowo zwiększa zdolność transportową wszystkich typów błonowych transporterów glukozy (GLUT – glucose transporters).²

Działanie pozaglikemiczne

Poza działaniem obniżającym stężenie glukozy we krwi, metformina wykazuje również korzystny wpływ na gospodarkę lipidową oraz masę ciała. W badaniach klinicznych zaobserwowano, że regularnie stosowana metformina w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu prowadzi do stabilizacji lub umiarkowanej utraty masy ciała.³

W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metformina w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz trójglicerydów. Należy jednak zaznaczyć, że podobnego działania nie zaobserwowano w przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu, co prawdopodobnie wynika z wieczornego schematu dawkowania i możliwego wystąpienia w tym czasie fizjologicznego wzrostu stężenia trójglicerydów.⁴

Skuteczność kliniczna

Zapobieganie cukrzycy typu 2

Znaczącym dowodem na skuteczność metforminy w zapobieganiu cukrzycy typu 2 są wyniki z Program profilaktyki cukrzycy (DPP, Diabetes Prevention Program). Było to wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne oceniające skuteczność intensywnej modyfikacji stylu życia lub stosowania metforminy w zapobieganiu lub opóźnianiu wystąpienia cukrzycy typu 2 u osób z grupy ryzyka. Kryteria włączenia obejmowały wiek ≥25 lat, BMI ≥24 kg/m² (≥22 kg/m² u Amerykanów pochodzenia azjatyckiego), nieprawidłową tolerancję glukozy oraz stężenie glukozy w osoczu na czczo 95-125 mg/dl (lub ≤125 mg/dl u Indian amerykańskich).⁵

Uczestnicy DPP (n=3 234, średni okres obserwacji 2,8 roku) charakteryzowali się następującymi parametrami: średni wiek 50,6±10,7 lat, średnie stężenie glukozy w osoczu na czczo 106,5±8,3 mg/dl, stężenie glukozy w osoczu dwie godziny po doustnym obciążeniu glukozą 164,6±17,0 mg/dl oraz BMI 34,0±6,7 kg/m².⁶

Wyniki badania wykazały, że zarówno intensywna modyfikacja stylu życia, jak i stosowanie metforminy istotnie zmniejszały ryzyko rozwoju jawnej cukrzycy w porównaniu z placebo. Redukcja ryzyka wynosiła odpowiednio 58% (95% CI, 48-66%) dla modyfikacji stylu życia i 31% (95% CI, 17-43%) dla metforminy. Warto zauważyć, że przewaga interwencji dotyczącej stylu życia nad metforminą była większa u osób starszych.⁷

Największą korzyść z leczenia metforminą odnieśli pacjenci spełniający następujące kryteria:

• Wiek poniżej 45 lat
• BMI ≥35 kg/m²
• Wyjściowe stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po obciążeniu glukozą: 9,6-11,0 mmol/l
• Wyjściowy poziom HbA1C ≥6,0%
• Cukrzyca ciężarnych w wywiadzie

Analizując wyniki badania DPP ustalono, że liczba pacjentów, u których konieczne było zastosowanie leczenia, aby zapobiec jednemu przypadkowi jawnej cukrzycy w okresie trzech lat (NNT) wynosiła 6,9 w grupie intensywnej interwencji dotyczącej stylu życia oraz 13,9 w grupie metforminy. Czas potrzebny do osiągnięcia skumulowanej zapadalności na cukrzycę wynoszącej 50% został opóźniony o około trzy lata w grupie metforminy w porównaniu z placebo.⁸

Długoterminowe efekty stosowania metforminy

Badanie Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) stanowiło długoterminową kontynuację badania DPP i objęło ponad 87% pierwotnej populacji badanej. Wyniki tego badania przyniosły wartościowe dane dotyczące długoterminowej skuteczności metforminy w prewencji cukrzycy typu 2.⁹

Po 15 latach obserwacji skumulowana częstość występowania cukrzycy wśród uczestników DPPOS (n=2776) wynosiła:

• 62% w grupie placebo
• 56% w grupie leczonej metforminą
• 55% w grupie intensywnej modyfikacji stylu życia

Przeliczając na ilość przypadków na 100 osobolat, współczynnik występowania cukrzycy wyniósł odpowiednio 7,0, 5,7 i 5,2 w grupie placebo, metforminy i intensywnej modyfikacji stylu życia. Analiza statystyczna wykazała, że zmniejszenie ryzyka wystąpienia cukrzycy wyniosło 18% (HR 0,82, 95% CI 0,72-0,93; p=0,001) w grupie leczonej metforminą i 27% (HR 0,73, 95% CI 0,65-0,83, p<0,0001) w grupie intensywnej modyfikacji stylu życia, w porównaniu do placebo.<sup data-drug="Metformin hydrochloride Sandoz GmbH" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród uczestników DPPOS (n=2776) skumulowana częstość występowania cukrzycy po 15 latach wynosi 62% w grupie placebo, 56% w grupie leczonej metforminą i 55% w grupie intensywnej modyfikacji stylu życia. Współczynnik występowania cukrzycy wyniósł 7,0, 5,7 i 5,2 przypadki na 100 osobolat odpowiednio w grupie placebo, grupie leczonej metforminą i grupie intensywnej modyfikacji stylu życia. Zmniejszenie ryzyka wystąpienia cukrzycy wyniosło 18% [współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) 0,82, 95-procentowy przedział ufności (ang. confidence interval, CI) 0,72-0,93; p=0,001)] w grupie leczonej metforminą i 27% (HR 0,73, 95% CI 0,65-0,83, p10

Oceniano również wpływ leczenia na złożony punkt końcowy związany z krążeniem mikronaczyniowym (obejmujący nefropatię, retinopatię i neuropatię). Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami badanymi. Jednakże, wśród uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca podczas badania DPP/DPPOS, częstość występowania złożonego punktu końcowego związanego z krążeniem mikronaczyniowym była o 28% niższa w porównaniu do pacjentów, u których rozwinęła się cukrzyca (HR 0,72, 95% CI 0,63-0,83, p<0,0001).<sup data-drug="Metformin hydrochloride Sandoz GmbH" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dla złożonego punktu końcowego związanego z krążeniem mikronaczyniowym, obejmującego nefropatię, retinopatię i neuropatię, wyniki nie różniły się istotnie pomiędzy grupami, jednak wśród uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca podczas badania DPP/DPPOS, częstość występowania złożonego punktu końcowego związanego z krążeniem mikronaczyniowym była o 28% niższa w porównaniu do tych pacjentów, u których rozwinęła się cukrzyca (współczynnik ryzyka 0,72, 95-procentowy przedział ufności, 0,63-0,83, p11

Należy podkreślić, że brak jest prospektywnych danych porównawczych dla metforminy, dotyczących wyników związanych z krążeniem makronaczyniowym u pacjentów z nieprawidłową tolerancją glukozy i/lub nieprawidłowym stężeniem glukozy na czczo i/lub zwiększonym stężeniem HbA1c.¹²

Czynniki ryzyka cukrzycy typu 2

Opublikowane czynniki ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 obejmują:

• Pochodzenie etniczne azjatyckie lub rasy czarnej
• Wiek powyżej 40 lat
• Dyslipidemię
• Nadciśnienie tętnicze
• Otyłość lub nadwagę
• Cukrzycę u krewnych pierwszego stopnia w wywiadzie
• Cukrzycę ciężarnych w wywiadzie
• Zespół policystycznych jajników (PCOS)

Przy identyfikacji pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 należy korzystać ze zwalidowanych narzędzi oceny ryzyka oraz opierać się na aktualnych narodowych wytycznych dotyczących definicji stanu przedcukrzycowego.¹³

Skuteczność w leczeniu cukrzycy typu 2

Znaczące dowody na skuteczność metforminy w leczeniu cukrzycy typu 2 pochodzą z United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). To prospektywne randomizowane badanie wykazało długotrwałe korzyści z intensywnej kontroli stężenia glukozy we krwi u pacjentów z nadwagą chorych na cukrzycę typu 2. Pacjentom, u których leczenie samą dietą okazało się nieskuteczne, podawano metforminę o natychmiastowym uwalnianiu jako leczenie pierwszego rzutu.¹⁴

Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą, po nieskutecznym leczeniu tylko dietą, wykazała istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka w następujących obszarach:

Powyższe dane jednoznacznie wskazują na znaczącą skuteczność metforminy w redukcji ryzyka powikłań cukrzycowych oraz śmiertelności u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadwagą.¹⁵

Stosowanie w terapii skojarzonej

Warto podkreślić, że nie wykazano korzyści ze stosowania metforminy jako leku drugiego rzutu w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika. W przypadku cukrzycy typu 1 metforminę stosowano w skojarzeniu z insuliną u wybranych pacjentów, jednak korzyści wynikające z tego połączenia nie zostały oficjalnie potwierdzone.¹⁶