Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W przypadku jednoczesnego stosowania sytagliptyny i metforminy u pacjentów z cukrzycą typu 2 nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce żadnej z tych substancji. Pomimo braku przeprowadzenia kompleksowych badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji produktu leczniczego Metformax SR Combi z innymi produktami leczniczymi, dostępne są dane z badań dla poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład preparatu ¹.

Interakcje produktu Metformax SR Combi z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu i stosowanie produktu Metformax SR Combi jest przeciwwskazane. Zatrucie alkoholem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w określonych przypadkach klinicznych. Ryzyko to znacząco wzrasta u pacjentów w stanie głodzenia, niedożywienia lub przy współistniejących zaburzeniach czynności wątroby ².

Mechanizm interakcji wynika z hamującego wpływu alkoholu na glukoneogenezę wątrobową oraz nasilenia metabolizmu mleczanowego. Dodatkowo alkohol może zwiększać biodostępność metforminy i zmieniać jej farmakokinetykę. Należy bezwzględnie poinformować pacjenta o zakazie spożywania alkoholu podczas terapii tym lekiem.

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Środki kontrastowe zawierające jod

Stosowanie produktu leczniczego Metformax SR Combi musi zostać przerwane przed badaniem obrazowym z użyciem jodowych środków kontrastowych lub podczas takiego badania. Nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu. Wznowienie terapii możliwe jest wyłącznie po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna ³.

Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności

Leki wpływające na czynność nerek

Istnieje grupa leków, które mogą niekorzystnie wpływać na czynność nerek, zwiększając tym samym ryzyko kwasicy mleczanowej. Do tej grupy należą:

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2) – mogą powodować zmniejszenie filtracji kłębuszkowej i retencję płynów
• Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) – mogą wpływać na perfuzję nerkową
• Antagoniści receptora angiotensyny II – podobnie jak inhibitory ACE wpływają na funkcję nerek
• Leki moczopędne, szczególnie pętlowe – mogą powodować odwodnienie i zaburzenia elektrolitowe

W przypadku rozpoczynania terapii powyższymi lekami u pacjentów przyjmujących Metformax SR Combi lub podczas ich jednoczesnego stosowania, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek ⁴.

Inhibitory transporterów nerkowych

Szczególną uwagę należy zwrócić na leki wpływające na wspólny układ transportu w kanalikach nerkowych, które uczestniczą w wydalaniu metforminy. Jednoczesne stosowanie inhibitorów transportera kationów organicznych 2 (OCT2) lub transportera usuwania wielu leków i toksyn (MATE) może znacząco zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę, a tym samym ryzyko kwasicy mleczanowej. Do tej grupy leków należą:

• Ranolazyna – lek przeciwdławicowy
• Wandetanib – lek przeciwnowotworowy
• Dolutegrawir – lek przeciwwirusowy
• Cymetydyna – lek przeciwwydzielniczy

Przy konieczności jednoczesnego stosowania powyższych leków z produktem Metformax SR Combi należy rozważyć ścisłe monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki w ramach zalecanego dawkowania oraz potencjalne modyfikacje w leczeniu cukrzycy ⁵.

Leki o działaniu hiperglikemizującym

Niektóre leki wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną, co może utrudniać kontrolę cukrzycy. Do tej grupy należą:

• Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo) – zwiększają insulinooporność
• Agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych – nasilają glikogenolizę
• Diuretyki – mogą powodować hiperglikemię poprzez różne mechanizmy

W przypadku stosowania tych leków należy częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi, zwłaszcza na początku terapii. Może być konieczne dostosowanie dawki produktu Metformax SR Combi w trakcie leczenia powyższymi lekami oraz po ich odstawieniu ⁶.

Inhibitory ACE i ich potencjał hipoglikemizujący

Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) mogą obniżać stężenie glukozy we krwi, co w połączeniu z działaniem hipoglikemizującym Metformax SR Combi może zwiększać ryzyko hipoglikemii. Konieczne może być dostosowanie dawki produktu Metformax SR Combi w trakcie leczenia inhibitorami ACE oraz po ich odstawieniu ⁷.

Interakcje farmakokinetyczne związane z sytagliptyną

Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę

Badania laboratoryjne i kliniczne wskazują, że ryzyko wystąpienia istotnych klinicznie interakcji w wyniku jednoczesnego podania innych produktów leczniczych z sytagliptyną jest niewielkie ⁸.

Metabolizm sytagliptyny zachodzi głównie przy udziale enzymów CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm ma niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Jednak u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) metabolizm może odgrywać istotniejszą rolę w eliminacji leku ⁹.

Z tej przyczyny silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny szczególnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Wpływ tych inhibitorów w przypadku zaburzenia czynności nerek nie został dotychczas oceniony w badaniach klinicznych ¹⁰.

Badania transportu leku wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych 3 (OAT3). Transport sytagliptyny z udziałem OAT3 hamowany jest in vitro przez probenecyd, jednak ryzyko klinicznie istotnych interakcji uznaje się za niewielkie ¹¹.

Interakcja sytagliptyny z cyklosporyną

Cyklosporyna, silny inhibitor glikoproteiny p, wpływa na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Zmiany te nie są jednak uznawane za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie ulega znaczącej zmianie, dlatego nie należy spodziewać się istotnych interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p ¹².

Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze

Sytagliptyna wykazuje niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku jednoczesnego stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg i sytagliptyny w dawce 100 mg na dobę, osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a wartości Cmax o 18%. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki digoksyny, jednak u pacjentów z podwyższonym ryzykiem zatrucia digoksyną należy monitorować stan kliniczny podczas jednoczesnego stosowania obu leków ¹³.

Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała istotnych zmian farmakokinetyki takich leków jak metformina, glibenclamid, symwastatyna, rozyglitazon, warfaryna czy doustne środki antykoncepcyjne, co wskazuje na niewielkie prawdopodobieństwo interakcji z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (OCT) in vivo ¹⁴.

Należy zaznaczyć, że sytagliptyna w warunkach in vivo może być słabym inhibitorem glikoproteiny p ¹⁵.

Tabela interakcji z produktem Metformax SR Combi