Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Metformax SR Combi 50 mg + 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Produkt leczniczy Metformax SR Combi zawierający połączenie sytagliptyny i metforminy został poddany określonym badaniom przedklinicznym, których wyniki oraz dane z badań poszczególnych substancji czynnych pozwalają na kompleksową ocenę bezpieczeństwa stosowania tego leku. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące badań przedklinicznych zarówno dla samego połączenia, jak i dla poszczególnych składników aktywnych.¹

Badania dotyczące kombinacji sytagliptyny i metforminy

Chociaż nie przeprowadzono badań na zwierzętach z wykorzystaniem gotowego produktu Metformax SR Combi, dostępne są wyniki 16-tygodniowych badań na psach, którym podawano metforminę samodzielnie lub w skojarzeniu z sytagliptyną. Kluczowym wnioskiem z tych badań jest brak dodatkowego działania toksycznego przy jednoczesnym stosowaniu obu substancji aktywnych. Ustalono poziom NOEL (ang. No Observed Effect Level – poziom, przy którym nie obserwuje się żadnych efektów) dla:

• sytagliptyny – przy narażeniu około 6-krotnie przekraczającym poziom narażenia u ludzi
• metforminy – przy narażeniu około 2,5-krotnie przekraczającym poziom narażenia u ludzi

²

Przedkliniczne dane dotyczące sytagliptyny

Toksyczność narządowa sytagliptyny

W badaniach przedklinicznych sytagliptyny zaobserwowano określone efekty toksyczne w zależności od zastosowanej dawki i ekspozycji na substancję aktywną. Hepatotoksyczność i nefrotoksyczność obserwowano u gryzoni przy narażeniu przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji u ludzi. Jednakże przy narażeniu 19-krotnie większym niż u ludzi nie stwierdzono żadnych niepożądanych efektów na te narządy.³

Interesującym odkryciem były nieprawidłowości dotyczące siekaczy u szczurów, które występowały przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną u ludzi. W badaniu 14-tygodniowym u szczurów nie odnotowano jednak żadnego negatywnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje niejasne.⁴

U psów obserwowano przemijające objawy fizykalne związane z podawaniem sytagliptyny przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną. Do objawów tych należały:

• oddychanie z otwartym pyskiem – wskazujące na potencjalne zaburzenia układu oddechowego
• ślinienie się – mogące świadczyć o reakcji na smak lub dyskomforcie w jamie ustnej
• białe, pieniste wymioty – sugerujące podrażnienie przewodu pokarmowego
• ataksja i drżenie – wskazujące na zaburzenia neurologiczne
• ograniczenie aktywności i/lub zgarbiona postawa – mogące sugerować ogólne osłabienie lub dyskomfort

Objawy te wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Dodatkowo w badaniach histopatologicznych odnotowano zwyrodnienie mięśni szkieletowych o nasileniu od nieznacznego do niewielkiego przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną. Co istotne, przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną nie stwierdzono żadnego wpływu na wymienione parametry.⁵

Genotoksyczność i karcynogenność sytagliptyny

Badania przedkliniczne nie wykazały genotoksyczności sytagliptyny, co jest istotnym wskaźnikiem bezpieczeństwa substancji aktywnej. W badaniach karcynogenności ustalono, że sytagliptyna nie wykazywała działania rakotwórczego u myszy.⁶

U szczurów zaobserwowano natomiast zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu przekraczającym 58-krotnie ekspozycję kliniczną u ludzi. Istotne jest, że wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, przy którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne zagrożenie dla ludzi.⁷

Wpływ sytagliptyny na rozrodczość

W badaniach wpływu sytagliptyny na rozrodczość nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów przy podawaniu substancji aktywnej przed i podczas parzenia się. Podobnie, w badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywoływała żadnych działań niepożądanych.⁸

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano jednak niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu organizmu większym niż 29-krotne narażenie u ludzi. U królików zaobserwowano toksyczny wpływ na matkę również przy narażeniu przekraczającym 29-krotnie ekspozycję kliniczną. Szeroki margines bezpieczeństwa wskazuje jednak, że powyższe obserwacje nie stanowią istotnego zagrożenia dla rozrodczości u ludzi.⁹

Istotną obserwacją jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku w stosunku do osocza wynosi 4:1. Ta informacja może mieć znaczenie w kontekście potencjalnego stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹⁰

Przedkliniczne dane dotyczące metforminy

Dane przedkliniczne dla metforminy, drugiego składnika aktywnego produktu Metformax SR Combi, obejmują szeroki zakres standardowych badań bezpieczeństwa, w tym:

• badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa – oceniające wpływ na różne układy organizmu
• badania toksyczności po podaniu wielokrotnym – pozwalające ocenić długoterminowe bezpieczeństwo
• badania genotoksyczności – analizujące potencjalny wpływ na materiał genetyczny
• badania potencjalnego działania rakotwórczego – oceniające ryzyko wywoływania nowotworów
• badania toksycznego wpływu na rozród – określające bezpieczeństwo stosowania w kontekście płodności i rozwoju płodu

Wyniki tych badań nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu metforminy w dawkach terapeutycznych.¹¹

Całościowa ocena danych przedklinicznych

Kompleksowa analiza danych przedklinicznych dla połączenia sytagliptyny i metforminy, a także dla obu substancji aktywnych oddzielnie, wykazuje akceptowalny profil bezpieczeństwa. Najistotniejsze obserwacje pochodzące z badań przedklinicznych obejmują:

• Brak dodatkowej toksyczności przy stosowaniu terapii skojarzonej sytagliptyny i metforminy
• Toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki oraz zmiany nowotworowe wątroby u szczurów przy narażeniu wielokrotnie (>58×) przekraczającym ekspozycję kliniczną
• Przemijające objawy neurologiczne u psów przy wysokich dawkach sytagliptyny (>23× ekspozycja kliniczna)
• Niewielkie zniekształcenia żeber u płodów szczurów przy wysokich dawkach sytagliptyny (>29× ekspozycja kliniczna)
• Przenikanie sytagliptyny do mleka u samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze = 4:1)
• Brak szczególnych zagrożeń związanych ze stosowaniem metforminy

Wszystkie wymienione efekty toksyczne obserwowano przy dawkach wielokrotnie przekraczających stosowane klinicznie, co zapewnia szeroki margines bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Metformax SR Combi u ludzi.¹²