Właściwości farmakodynamiczne
Metformax SR Combi 50 mg + 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metformax SR Combi należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki stosowane w cukrzycy, złożone doustne leki hipoglikemizujące (kod ATC: A10BD07). Preparat zawiera dwie substancje czynne o komplementarnych mechanizmach działania: sytagliptyny chlorowodorek (inhibitor dipeptydylopeptydazy 4, DPP-4) oraz metforminy chlorowodorek (lek z grupy biguanidów). Połączenie tych substancji ma na celu zapewnienie lepszej kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹

Mechanizm działania sytagliptyny

Sytagliptyny chlorowodorek stanowi aktywny, silny i wysoce selektywny inhibitor enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), przeznaczony do stosowania w leczeniu cukrzycy typu 2. Inhibitory DPP-4 należą do grupy leków wzmacniających działanie inkretyn. Mechanizm działania sytagliptyny polega na hamowaniu enzymu DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia dwóch głównych aktywnych inkretyn: glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) oraz zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP).²

Inkretyny stanowią część endogennego systemu uczestniczącego w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Ich działanie zależy od stężenia glukozy we krwi:

• Przy prawidłowym lub podwyższonym stężeniu glukozy we krwi – GLP-1 i GIP zwiększają syntezę insuliny i jej uwalnianie z komórek beta trzustki
• GLP-1 dodatkowo obniża wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy w wątrobie
• Przy niskim stężeniu glukozy we krwi – nie następuje wzmocnienie uwalniania insuliny ani hamowanie wydzielania glukagonu

³

Sytagliptyna charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec enzymu DPP-4 i w stężeniach terapeutycznych nie wykazuje hamującego wpływu na blisko spokrewnione enzymy DPP-8 lub DPP-9. Pod względem struktury chemicznej i działania farmakologicznego sytagliptyna różni się od innych leków przeciwcukrzycowych, takich jak analogi GLP-1, insulina, pochodne sulfonylomocznika, meglitynidy, biguanidy, agoniści receptorów PPARγ (aktywowanych przez proliferatory peroksysomów receptorów gamma), inhibitory alfa-glukozydazy czy analogi amyliny.⁴

Interakcje sytagliptyny z metforminą

Badania przeprowadzone u zdrowych osób wykazały, że sytagliptyna i metformina wywierają odmienny, ale komplementarny wpływ na stężenie GLP-1 w organizmie:

• Sytagliptyna zwiększa stężenie aktywnej postaci GLP-1
• Metformina zwiększa w podobnym stopniu stężenie zarówno aktywnej postaci, jak i całkowitego GLP-1
• Jednoczesne podawanie obu substancji wywiera addytywny (sumujący się) wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1
• Tylko sytagliptyna powoduje zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, natomiast metformina nie wykazuje takiego działania

⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne potwierdziły, że sytagliptyna skutecznie poprawia kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. W monoterapii sytagliptyna istotnie obniżała stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) oraz glukozy na czczo i po posiłku. Efekt obniżenia stężenia glukozy w osoczu na czczo obserwowano już po 3 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Terapia sytagliptyną nie powodowała przyrostu masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym, a częstość występowania hipoglikemii była porównywalna do obserwowanej w grupie placebo.⁶

Dodatkowo zaobserwowano poprawę wartości markerów zastępczych funkcji komórek beta trzustki, w tym:

• Wskaźnika modelu oceny homeostazy HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β)
• Stosunku stężeń proinsuliny do insuliny
• Reaktywności komórek beta w teście tolerancji glukozy z częstym pobieraniem próbek

⁷

Badania kliniczne terapii skojarzonej

Sytagliptyna z metforminą

Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie kliniczne z grupą kontrolną placebo, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę do trwającej terapii metforminą. Wyniki wykazały, że:

• Dodanie sytagliptyny do metforminy spowodowało istotną poprawę parametrów glikemii w porównaniu z grupą placebo
• Zmiana masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną była porównywalna do obserwowanej w grupie placebo
• Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę była podobna jak w grupie placebo

⁸

W innym 24-tygodniowym badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo, dotyczącym leczenia początkowego, oceniano stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę). Zaobserwowano, że:

• Terapia skojarzona wiązała się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków
• Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych jedynie metforminą lub przyjmujących placebo
• U pacjentów leczonych jedynie sytagliptyną nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym
• Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach leczonych

⁹

Sytagliptyna z metforminą i pochodną sulfonylomocznika

Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie z grupą kontrolną placebo, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanej do schematu leczenia glimepirydem (w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą). Wyniki wykazały, że:

• Dodanie sytagliptyny do glimepirydu i metforminy wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii
• U pacjentów leczonych sytagliptyną obserwowano umiarkowany przyrost masy ciała (+1,1 kg) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo

¹⁰

Sytagliptyna z metforminą i agonistą receptora PPARγ

W 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Zaobserwowano następujące wyniki:

• Dodanie sytagliptyny do pioglitazonu i metforminy wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii
• Zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo
• Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo

¹¹

Sytagliptyna z metforminą i insuliną

Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie z grupą kontrolną placebo, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez przynajmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez niej (przynajmniej 1500 mg). Charakterystyka leczenia insuliną w badanej grupie przedstawiała się następująco:

• U pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny/dobę
• U pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostki insuliny/dobę

W badaniu 73% pacjentów przyjmowało jednocześnie metforminę. Wyniki wykazały, że:

• Dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii
• W żadnej z grup nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym

¹²