Profil bezpieczeństwa Metformax SR Combi

Produkt leczniczy Metformax SR Combi (zawierający sytagliptynę i metforminę) nie był przedmiotem odrębnych badań klinicznych, jednak wykazano jego biorównoważność z jednoczesnym podawaniem sytagliptyny i metforminy. Podczas terapii tym lekiem mogą wystąpić poważne działania niepożądane, wśród których szczególną uwagę należy zwrócić na zapalenie trzustki oraz reakcje nadwrażliwości¹.

Warto podkreślić, że w przypadku leczenia skojarzonego z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną, ryzyko wystąpienia hipoglikemii jest znacząco wyższe – odpowiednio 13,8% w przypadku pochodnych sulfonylomocznika i 10,9% w przypadku insuliny².

Specyfika działań niepożądanych obu składników leku

Obserwowane działania niepożądane Metformax SR Combi wynikają z właściwości farmakologicznych obu substancji czynnych. Profil bezpieczeństwa tego preparatu jest wypadkową charakterystyki sytagliptyny i metforminy stosowanych osobno, jak również ich potencjalnych interakcji³.

Wpływ skojarzenia z innymi lekami przeciwcukrzycowymi

Częstość występowania niektórych działań niepożądanych zwiększa się, gdy sytagliptyna i metformina są stosowane w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Przykładowo, hipoglikemia pojawia się bardzo często przy łączeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną, zaparcia występują często przy połączeniu z pochodnymi sulfonylomocznika, a obrzęki obwodowe często towarzyszą terapii z pioglitazonem. Ból głowy i suchość w ustach pojawiają się niezbyt często przy jednoczesnym stosowaniu z insuliną⁴.

Szczegółowa tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem sytagliptyny i metforminy, sklasyfikowane według układów i narządów oraz częstości występowania<sup data-drug="Metformax SR Combi" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane podano poniżej zgodnie z MedDRA, według klasyfikacji układów i narządów oraz całkowitej częstości występowania (Tabela 1). Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (5:

* Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
† Wymagają szczególnej uwagi lekarza, patrz punkt 4.4 ChPL.
‡ Obserwowane w badaniu bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS.

Szczególne rodzaje działań niepożądanych

Działania niepożądane związane z sytagliptyną

W badaniach klinicznych sytagliptyny stosowanej w monoterapii w dawce 100 mg raz na dobę (w porównaniu z placebo) najczęściej raportowane działania niepożądane obejmowały:

• Ból głowy – powodujący dyskomfort i mogący zaburzać codzienne funkcjonowanie
• Hipoglikemia – spadek stężenia glukozy we krwi poniżej normy
• Zaparcia – utrudnione wypróżnianie
• Zawroty głowy – zaburzenia równowagi i koordynacji

Ponadto u pacjentów leczonych sytagliptyną zgłaszano z częstością co najmniej 5% (niezależnie od związku przyczynowego z lekiem) zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Dodatkowo niezbyt często (z częstością >0,5% większą niż w grupie kontrolnej) obserwowano zapalenie kości i stawów oraz ból kończyn ^{0,5% większą u pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej).”>6}.

Działania niepożądane związane z metforminą

Metformina charakteryzuje się specyficznym profilem działań niepożądanych, z których najbardziej charakterystyczne są dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego. Według danych z badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu, najczęściej występują⁷:

• Nudności – bardzo często, szczególnie na początku leczenia
• Wymioty – bardzo często, szczególnie na początku leczenia
• Biegunka – bardzo często, szczególnie na początku leczenia
• Ból brzucha – bardzo często, szczególnie na początku leczenia
• Utrata apetytu – bardzo często, szczególnie na początku leczenia

Powyższe objawy gastryczne najczęściej pojawiają się na początku terapii i w większości przypadków ustępują samoistnie. Do innych działań niepożądanych metforminy należą⁸:

• Metaliczny posmak w ustach (często) – zmiana odczucia smaku mogąca wpływać na apetyt
• Kwasica mleczanowa (bardzo rzadko) – poważne powikłanie mogące zagrażać życiu
• Zaburzenia czynności wątroby (bardzo rzadko) – nieprawidłowe funkcjonowanie wątroby
• Zapalenie wątroby (bardzo rzadko) – stan zapalny tkanki wątrobowej
• Pokrzywka, rumień i świąd (bardzo rzadko) – skórne objawy nadwrażliwości

Długotrwałe leczenie metforminą wiąże się również ze zmniejszeniem wchłaniania witaminy B12, co bardzo rzadko może prowadzić do klinicznie istotnego niedoboru tej witaminy, manifestującego się np. niedokrwistością megaloblastyczną⁹.

Szczególne populacje pacjentów

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu złożonego zawierającego sytagliptynę i metforminę u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat, profil działań niepożądanych był zasadniczo porównywalny z tym obserwowanym u dorosłych. Warto jednak zauważyć, że u dzieci i młodzieży przyjmujących lub nieprzyjmujących insulinę podstawową, stosowanie sytagliptyny wiązało się ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii¹⁰.

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – badanie TECOS

Badanie TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) dostarczyło istotnych danych dotyczących bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego sytagliptyny. Objęło ono 7332 pacjentów leczonych sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę przy eGFR ≥30 i <50 ml/min/1,73 m²) oraz 7339 pacjentów otrzymujących placebo<sup data-drug="Metformax SR Combi" data-section="Działania niepożądane" title="Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sytagliptin), oceniającego wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7332 pacjentów leczonych sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i 11.

Najważniejsze wnioski z badania TECOS dotyczące bezpieczeństwa to¹²:

• Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo
• Wśród pacjentów stosujących insulinę i/lub sulfonylomocznik na początku badania, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 2,7% w grupie sytagliptyny vs 2,5% w grupie placebo
• Wśród pacjentów niestosujących insuliny ani sulfonylomocznika na początku badania, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 1,0% w grupie sytagliptyny vs 0,7% w grupie placebo
• Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 0,3% vs 0,2% w grupie placebo

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Warto podkreślić, że po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych¹³.

Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio podmiotowi odpowiedzialnemu za wprowadzenie leku do obrotu¹⁴.