Właściwości farmakokinetyczne leku Metformax SR Combi

Metformax SR Combi zawiera dwie substancje czynne – sytagliptynę i metforminę, stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2. Produkt dostępny jest w trzech wariantach dawek: 50 mg + 500 mg, 50 mg + 1000 mg oraz 100 mg + 1000 mg, w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu. Biorównoważność produktu została potwierdzona w badaniach klinicznych.¹

Farmakokinetyka sytagliptyny

Wchłanianie

Sytagliptyna po podaniu doustnym jest szybko wchłaniana, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Tmax) w ciągu 1-4 godzin po podaniu. Przy dawce 100 mg średnie osoczowe AUC wynosi 8,52 μM•h, a Cmax osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Warto podkreślić, że przyjmowanie leku z posiłkami, nawet bogatymi w tłuszcze, nie wpływa na farmakokinetykę, co oznacza, że sytagliptyna może być podawana niezależnie od posiłków.²

Osoczowe AUC sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki, natomiast nie stwierdzono takiej proporcjonalności dla Cmax i C24h (Cmax wzrasta bardziej, a C24h mniej niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki).³

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym dawki 100 mg sytagliptyny, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Sytagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza – zaledwie 38% substancji ulega odwracalnemu wiązaniu z białkami.⁴

Metabolizm

Sytagliptyna w przeważającej części jest wydalana w postaci niezmienionej przez nerki. Metabolizm odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji leku – około 79% dawki wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej, a tylko około 16% dawki w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów w stężeniach śladowych, które najprawdopodobniej nie przyczyniają się do działania hamującego DPP-4.⁵

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.⁶

Eliminacja

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie sytagliptyny osobom zdrowym, całość dawki radioaktywnej eliminowana jest w ciągu jednego tygodnia – 13% z kałem i 87% z moczem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t½) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Przy dawkowaniu wielokrotnym lek ulega jedynie minimalnej kumulacji. Klirens nerkowy sytagliptyny jest wysoki i wynosi około 350 ml/min.⁷

Eliminacja sytagliptyny odbywa się głównie przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), choć kliniczne znaczenie tego transportera nie zostało w pełni wyjaśnione. Ponadto lek jest substratem dla glikoproteiny p, która również może uczestniczyć w eliminacji nerkowej, jednak inhibitor glikoproteiny p – cyklosporyna, nie wpływa na klirens nerkowy sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.⁸

W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteina p (do 250 μM) w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna wykazała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁹

Farmakokinetyka sytagliptyny w grupach szczególnych

Farmakokinetyka sytagliptyny u osób zdrowych jest podobna do farmakokinetyki u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badania nad farmakokinetyką sytagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wykazano, że u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz umiarkowanymi zaburzeniami (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) AUC sytagliptyny zwiększa się odpowiednio 1,2-krotnie i 1,6-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi. Ten wzrost nie jest jednak klinicznie istotny i nie wymaga dostosowania dawki.¹¹

Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz ciężkimi zaburzeniami (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, AUC sytagliptyny w osoczu zwiększa się odpowiednio około 2-krotnie i 4-krotnie. Hemodializa usuwa sytagliptynę w stopniu umiarkowanym – około 13,5% w ciągu 3-4 godzin dializy, licząc od 4. godziny po podaniu dawki.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowanie dawki sytagliptyny. Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugha), jednak ze względu na głównie nerkową drogę eliminacji sytagliptyny, nie oczekuje się istotnego wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę leku.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta. Analiza farmakokinetyczna wykazała, że wiek nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny, choć u osób w wieku 65-80 lat stężenie leku w osoczu było o około 19% wyższe niż u osób młodszych.¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny badano również u dzieci i młodzieży (10-17 lat) z cukrzycą typu 2. Po podaniu dawki 100 mg wartość AUC sytagliptyny w tej grupie była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnica ta nie jest jednak uznawana za klinicznie istotną, co potwierdzono na podstawie płaskiej zależności PK/PD pomiędzy dawkami 50 mg i 100 mg. Brak badań u dzieci poniżej 10. roku życia.¹⁵

Inne charakterystyczne grupy pacjentów

Czynniki takie jak płeć, rasa czy BMI nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny, dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na te parametry.¹⁶

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie

Wchłanianie metforminy z tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest znacząco opóźnione w porównaniu do postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosi około 7 godzin, podczas gdy dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu Tmax wynosi około 2,5 godziny.¹⁷

W stanie stacjonarnym, podobnie jak w przypadku tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, Cmax i AUC nie wzrastają proporcjonalnie do podawanej dawki. Wartość AUC po podaniu pojedynczej dawki 2000 mg metforminy w postaci o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna do wartości obserwowanej po podaniu 1000 mg metforminy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę.¹⁸

Zmienność wewnątrzosobnicza parametrów farmakokinetycznych (Cmax i AUC) dla metforminy o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna do obserwowanej dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu.¹⁹

Przyjmowanie leku na czczo zmniejsza AUC metforminy o przedłużonym uwalnianiu o 30%, nie wpływając przy tym na Cmax i Tmax. Z drugiej strony, przyjmowanie leku po posiłku zwiększa AUC o 62%, wydłuża Tmax o około 2 godziny, ale nie wpływa znacząco na Cmax.²⁰

Średnie wchłanianie metforminy z postaci o przedłużonym uwalnianiu pozostaje praktycznie niezmienione niezależnie od składu posiłku. Przy dawkowaniu wielokrotnym nie obserwuje się kumulacji leku, nawet przy dawkach do 2000 mg.²¹

Po pojedynczej dawce 1000 mg metforminy o przedłużonym uwalnianiu przyjętej po posiłku, średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 1170 ng/ml i jest osiągane przy medianie czasu 6,75 godziny (zakres od 4 do 12 godzin).²²

Dystrybucja

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, natomiast przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie leku we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) mieści się w zakresie 63-276 l.²³

Metabolizm

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy.²⁴

Eliminacja

Klirens nerkowy metforminy jest wysoki i wynosi ponad 400 ml/min, co wskazuje na eliminację leku poprzez zarówno przesączanie kłębkowe, jak i wydzielanie kanalikowe. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do spadku klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania eliminacji i zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.²⁵

Porównanie kluczowych parametrów farmakokinetycznych obu substancji czynnych