Właściwości farmakokinetyczne
Melkart Duo 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Melkart Duo

Melkart Duo to produkt złożony zawierający dwie substancje czynne: wildagliptynę i metforminę chlorowodorek. Dostępny jest w dwóch dawkach: 50 mg wildagliptyny + 850 mg metforminy chlorowodorku oraz 50 mg wildagliptyny + 1000 mg metforminy chlorowodorku. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego produktu leczniczego oraz jego poszczególnych składników aktywnych.¹

Biorównoważność i wpływ pokarmu

Wykazano biorównoważność pomiędzy produktem złożonym Melkart Duo we wszystkich trzech mocach (50 mg+500 mg, 50 mg+850 mg i 50 mg+1000 mg) a połączeniem pojedynczych tabletek wildagliptyny i metforminy chlorowodorku w analogicznych dawkach. Spożycie pokarmu nie wpływa na zakres i szybkość wchłaniania wildagliptyny z produktu złożonego. Natomiast w przypadku metforminy, pokarm powoduje zmniejszenie wartości Cmax o 26%, AUC o 7% oraz opóźnienie czasu Tmax z 2 do 4 godzin, gdy produkt podawany jest w dawce 50 mg/1000 mg.²

Właściwości farmakokinetyczne wildagliptyny

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo, wildagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 1,7 godziny. Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia czas uzyskania maksymalnego stężenia do 2,5 godziny, jednak nie zmienia całkowitej ekspozycji na lek (AUC). Przyjmowanie wildagliptyny z pokarmem powoduje zmniejszenie wartości Cmax o 19% w porównaniu do dawkowania na czczo, jednak zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego, dlatego lek może być podawany niezależnie od posiłków. Całkowita biodostępność wildagliptyny wynosi 85%.³

Dystrybucja

Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza – zaledwie 9,3%. Jest ona równomiernie rozmieszczana pomiędzy osoczem a krwinkami czerwonymi. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co wskazuje na dystrybucję poza naczyniami krwionośnymi.⁴

Metabolizm

U ludzi większość dawki wildagliptyny (69%) ulega metabolizmowi. Główny metabolit (LAY 151), stanowiący 57% dawki, jest farmakologicznie nieaktywny i powstaje w wyniku hydrolizy grupy cyjanowej. Kolejnym metabolitem jest produkt hydrolizy amidu (4% dawki). Badania na szczurach z niedoborem DPP-4 wykazały, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-4) częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny.

Wildagliptyna nie jest metabolizowana w znaczącym stopniu przez enzymy CYP 450, dlatego jej klirens metaboliczny prawdopodobnie nie będzie zależał od jednocześnie przyjmowanych leków będących inhibitorami lub induktorami CYP 450. Badania in vitro potwierdziły, że wildagliptyna nie hamuje ani nie indukuje aktywności enzymów CYP 450, co wskazuje na małe prawdopodobieństwo interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez izoenzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4/5.⁵

Eliminacja

Po doustnym podaniu znakowanej izotopowo wildagliptyny (¹⁴C), około 85% dawki jest wydalane z moczem, a 15% z kałem. Wydalanie wildagliptyny w postaci niezmienionej przez nerki stanowi 23% dawki podanej doustnie. Po podaniu dożylnym zdrowym osobom, całkowity klirens osoczowy i nerkowy wynosi odpowiednio 41 i 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi około 2 godziny, natomiast po podaniu doustnym około 3 godziny.⁶

Liniowość farmakokinetyki

Wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększają się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych, co wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki wildagliptyny.⁷

Charakterystyka farmakokinetyki w różnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka wildagliptyny różni się w zależności od charakterystyki pacjentów:

• Płeć: Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny między zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od płci.⁸
• Wiek: U osób w podeszłym wieku (≥ 70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (w dawce 100 mg na dobę) było większe o 32%, przy 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu w porównaniu do młodych osób (18-40 lat). Zmiany te nie są jednak uważane za klinicznie istotne. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku.⁹
• Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh A-C) nie występowały klinicznie istotne zmiany w ekspozycji na wildagliptynę (maksymalnie około 30%).¹⁰
• Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek całkowity wpływ wildagliptyny na organizm zwiększa się (Cmax 8-66%; AUC 32-134%), a całkowity klirens ogólnoustrojowy jest mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹¹
• Grupy etniczne: Dostępne ograniczone dane wskazują, że rasa nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.¹²

Właściwości farmakokinetyczne metforminy

Wchłanianie

Po doustnym podaniu metforminy, maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po około 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność metforminy z tabletki 500 mg wynosi około 50-60% u zdrowych osób. Po podaniu dawki doustnej, frakcja niewchłonięta wydalana z kałem stanowi 20-30% dawki.

Absorpcja metforminy ma charakter wysycalny i niepełny, a jej farmakokinetyka jest nieliniowa. Po zastosowaniu typowych dawek i schematów dawkowania, stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 godzin i zazwyczaj są niższe niż 1 µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 4 µg/ml, nawet po podaniu maksymalnych dawek.

Spożycie pokarmu wpływa na wchłanianie metforminy powodując nieznaczne opóźnienie i zmniejszenie absorpcji. Po podaniu dawki 850 mg, maksymalne stężenie w osoczu było o 40% mniejsze, AUC zmniejszało się o 25%, a czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu wydłużał się o 35 minut. Znaczenie kliniczne tych zmian nie zostało jednak ustalone.¹³

Dystrybucja

Metformina w znikomym stopniu wiąże się z białkami osocza. Przenika ona do erytrocytów. Średnie wartości objętości dystrybucji (Vd) wahają się od 63 do 276 litrów.¹⁴

Metabolizm

Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy, co wskazuje na brak jej biotransformacji w organizmie.¹⁵

Eliminacja

Metformina jest wydalana głównie drogą nerkową poprzez przesączanie kłębuszkowe i wydzielanie kanalikowe. Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min. Po podaniu doustnej dawki leku, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu, co prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.¹⁶