Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Melkart Duo należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej złożone leki doustne zmniejszające stężenie glukozy we krwi, stosowane w leczeniu cukrzycy (kod ATC: A10BD08). Zawiera dwie substancje czynne o uzupełniających się mechanizmach działania hipoglikemizującego: wildagliptynę z grupy leków poprawiających czynność wysepek Langerhansa oraz metforminy chlorowodorek z grupy biguanidów.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania wildagliptyny

Wildagliptyna działa poprzez hamowanie aktywności enzymu dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), odpowiedzialnego za degradację inkretyn: glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) oraz żołądkowego peptydu hamującego (GIP). Podanie wildagliptyny skutkuje szybkim i całkowitym zahamowaniem aktywności DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia endogennych inkretyn zarówno na czczo, jak i po posiłku.²

Zwiększone stężenie endogennych inkretyn prowadzi do poprawy wrażliwości komórek beta trzustki na glukozę, co skutkuje zwiększonym wydzielaniem insuliny zależnym od glukozy. Terapia wildagliptyną w dawkach 50-100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 znacząco poprawia markery czynności komórek beta, w tym HOMA-β (ang. Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta w teście tolerancji często podawanego posiłku. Co istotne, u osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny ani nie obniża stężenia glukozy.³

Wildagliptyna, zwiększając endogenne stężenie GLP-1, poprawia również wrażliwość komórek alfa trzustki na glukozę, co powoduje, że wydzielanie glukagonu jest lepiej dostosowane do stężenia glukozy we krwi. Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii, wynikające z podwyższonego stężenia inkretyn, prowadzi do zmniejszenia wątrobowego wydzielania glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłku, a w konsekwencji do obniżenia glikemii.⁴

Warto zaznaczyć, że podczas leczenia wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnianie opróżniania żołądkowego.⁵

Mechanizm działania metforminy

Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwcukrzycowym, który zmniejsza zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. W przeciwieństwie do innych leków przeciwcukrzycowych, metformina nie stymuluje wydzielania insuliny, dzięki czemu nie wywołuje hipoglikemii ani nie powoduje zwiększenia masy ciała.⁶

Metformina wywiera działanie hipoglikemizujące poprzez trzy główne mechanizmy:⁷

• zmniejszenie wątrobowego wytwarzania glukozy poprzez hamowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy
• zwiększenie wrażliwości mięśni na insulinę, co prowadzi do poprawy obwodowego wychwytu glukozy i jej wykorzystania
• opóźnienie wchłaniania glukozy w jelitach

Na poziomie komórkowym metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na syntazę glikogenu oraz zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy GLUT-1 i GLUT-4.⁸

Wpływ metforminy na profil lipidowy

Niezależnie od wpływu na glikemię, metformina wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów. Wyniki średnio- i długoterminowych kontrolowanych badań klinicznych wykazały, że metformina stosowana w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oraz triglicerydów w surowicy.⁹

Długoterminowe korzyści terapii metforminą

Prospektywne, randomizowane badanie UKPDS (ang. UK Prospective Diabetes Study) wykazało długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu terapii samą dietą wykazała:¹⁰

• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszelkich powikłań związanych z cukrzycą w grupie metforminy (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z leczeniem samą dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjento-lat), p=0,0023, oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0034¹¹
• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu związanego z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p=0,017¹²
• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka ogólnej śmiertelności: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,021)¹³
• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01)¹⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia skojarzona wildagliptyna + metformina

Dodanie wildagliptyny do schematu leczenia u pacjentów bez zadowalającej kontroli glikemii pomimo monoterapii metforminą spowodowało po 6 miesiącach leczenia dodatkową, statystycznie istotną średnią redukcję HbA1c w porównaniu z placebo. Różnica między grupami wynosiła od -0,7% do -1,1% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg i 100 mg. Odsetek pacjentów z redukcją HbA1c o ≥0,7% względem wartości wyjściowych był statystycznie istotnie większy w obu grupach otrzymujących wildagliptynę i metforminę (odpowiednio 46% i 60%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących metforminę i placebo (20%).¹⁵

Porównanie wildagliptyna + metformina vs pioglitazon + metformina

W 24-tygodniowym badaniu porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco leczonych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa: 2020 mg). Średnia redukcja HbA1c od wartości wyjściowej wynoszącej 8,4% wyniosła -0,9% w przypadku stosowania wildagliptyny z metforminą i -1,0% w przypadku pioglitazonu z metforminą. Istotną różnicę zaobserwowano w zakresie zmiany masy ciała: pacjenci otrzymujący pioglitazon z metforminą odnotowali średni przyrost masy ciała o +1,9 kg, podczas gdy w grupie wildagliptyny z metforminą wzrost wyniósł jedynie +0,3 kg.¹⁶

Porównanie wildagliptyna + metformina vs glimepiryd + metformina

W 2-letnim badaniu klinicznym porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę – średnia dawka w czasie 2 lat wynosiła 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa: 1894 mg). Po pierwszym roku średnie redukcje HbA1c od wartości wyjściowej 7,3% wyniosły -0,4% dla wildagliptyny z metforminą i -0,5% dla glimepirydu z metforminą. Zmiana masy ciała w przypadku wildagliptyny wyniosła -0,2 kg, podczas gdy w grupie glimepirydu odnotowano przyrost o +1,6 kg. Istotną różnicę zaobserwowano w częstości występowania hipoglikemii: 1,7% w grupie wildagliptyny w porównaniu do 16,2% w grupie glimepirydu. W punkcie końcowym badania (po 2 latach) wartość HbA1c była podobna do wartości wyjściowych w obu leczonych grupach, natomiast różnice w zakresie masy ciała i częstości hipoglikemii utrzymywały się.¹⁷

Porównanie wildagliptyna + metformina vs gliklazyd + metformina

W 52-tygodniowym badaniu klinicznym porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z gliklazydem (średnia dawka dobowa: 229,5 mg) u pacjentów niedostatecznie kontrolowanych za pomocą metforminy (wyjściowa dawka metforminy: 1928 mg/dobę). Po roku leczenia średnie zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło 0,81% w grupie wildagliptyny z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA1c: 8,4%) oraz 0,85% w grupie gliklazydu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA1c: 8,5%). Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi żadnej z terapii (95% CI -0,11 – 0,20). W zakresie zmiany masy ciała zaobserwowano korzystniejszy profil w grupie wildagliptyny (+0,1 kg) w porównaniu z gliklazydem (+1,4 kg).¹⁸

Terapia początkowa wildagliptyna + metformina

W 24-tygodniowym badaniu oceniano skuteczność produktu złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę w terapii początkowej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni. Dawkę produktu zwiększano stopniowo do 50 mg+500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg+1000 mg dwa razy na dobę. W stosunku do wartości wyjściowej HbA1c wynoszącej 8,6%, zaobserwowano następujące redukcje:¹⁹

• wildagliptyna z metforminą 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę: -1,82%
• wildagliptyna z metforminą 50 mg+500 mg dwa razy na dobę: -1,61%
• metformina 1000 mg dwa razy na dobę: -1,36%
• wildagliptyna 50 mg dwa razy na dobę: -1,09%

U pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥10,0% obserwowano jeszcze większe redukcje wartości tego parametru.²⁰

Terapia potrójna: wildagliptyna + metformina + glimepiryd

W 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (≥4 mg na dobę) u 318 pacjentów. Terapia wildagliptyną w połączeniu z metforminą i glimepirydem spowodowała znaczące zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. Po korekcie względem placebo, średnia redukcja HbA1c wyniosła -0,76% (przy średniej wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,8%).²¹

Wildagliptyna + insulina z metforminą lub bez

Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z udziałem 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa: 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez jej stosowania (n=173).²²

Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną spowodowała istotne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. W całej populacji średnia redukcja HbA1c skorygowana względem placebo wyniosła -0,72% (przy średniej wyjściowej wartości 8,8%). W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez niej, średnie redukcje HbA1c skorygowane względem placebo wyniosły odpowiednio -0,63% i -0,84%.²³

Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji badanej wyniosła 8,4% w grupie wildagliptyny i 7,2% w grupie placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie zaobserwowano zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), natomiast u pacjentów otrzymujących placebo odnotowano redukcję masy ciała (-0,7 kg).²⁴

W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2, niewystarczająco kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka insuliny: 80 j.m./dobę), średnia redukcja wartości HbA1c po dodaniu wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną była statystycznie istotnie większa niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% vs 0,2%). Częstość występowania hipoglikemii była niższa w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% vs 29,6%).²⁵

Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych

W meta-analizie oceniającej niezależnie i prospektywnie występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym, trwających do ponad 2 lat (średni czas ekspozycji: 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych), wykazano, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych.²⁶

Złożony punkt końcowy obejmujący ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE), takie jak ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, był porównywalny dla wildagliptyny i aktywnych leków porównawczych oraz placebo. Współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61-1,11). MACE wystąpiło u 83 z 9 599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7 102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy.²⁷

Szczegółowa ocena poszczególnych elementów MACE również nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR). Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF), definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF, były zgłaszane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, przy M-H RR wynoszącym 1,08 (95% CI 0,68-1,70).²⁸

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2.²⁹