Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Melkart Duo

Lek Melkart Duo, zawierający połączenie wildagliptyny i metforminy, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym, które obejmowały zarówno ocenę kombinacji obu substancji, jak i badania każdej z nich osobno. Poniżej przedstawione są najważniejsze dane z tych badań, istotne dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku.¹

Badania kombinacji wildagliptyna/metformina

Połączenie substancji czynnych wildagliptyny i metforminy było przedmiotem badań na zwierzętach trwających do 13 tygodni. W trakcie tych badań nie zaobserwowano żadnych nowych działań toksycznych, które mogłyby być związane z podawaniem tych substancji w postaci produktu złożonego. Wszystkie dane przedstawione poniżej pochodzą z badań przeprowadzonych osobno dla wildagliptyny i metforminy.²

Wildagliptyna – badania dotyczące wpływu na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na psach zaobserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Dawka, po podaniu której nie występowało takie działanie produktu leczniczego (dawka niewywołująca niekorzystnego działania) wynosiła 15 mg/kg masy ciała, co stanowi 7-krotność całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi na podstawie Cmax.³

Wildagliptyna – badania dotyczące wpływu na układ oddechowy

U szczurów i myszy obserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. Dawka niewywołująca niekorzystnego działania produktu leczniczego wynosiła:⁴

• U szczurów: 25 mg/kg masy ciała (5 razy więcej niż ekspozycja u ludzi, na podstawie AUC)
• U myszy: 750 mg/kg masy ciała (142 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi)

Wildagliptyna – badania dotyczące wpływu na przewód pokarmowy

W badaniach na psach zaobserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, które obejmowały przede wszystkim miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a w przypadku podawania większych dawek, obecność krwi w kale. Należy zaznaczyć, że w tych badaniach nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań.⁵

Wildagliptyna – badania mutagenności

Przeprowadzone konwencjonalne badania genotoksyczności in vitro i in vivo wykazały, że wildagliptyna nie wykazuje działania mutagennego.⁶

Wildagliptyna – badania wpływu na reprodukcję

Badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka przeprowadzone na szczurach nie dostarczyły dowodów potwierdzających zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka spowodowanych wildagliptyną.⁷

Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików:⁸

• U szczurów: stwierdzono większą częstość występowania falistych żeber, co było związane ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg masy ciała (10 razy więcej niż ekspozycja u ludzi).
• U królików: zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie wtedy, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg masy ciała (9 razy więcej niż ekspozycja u ludzi).⁹

Przeprowadzono również badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego na szczurach. Toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu leczniczego w dawce ≥150 mg/kg masy ciała.¹⁰

Wildagliptyna – badania rakotwórczości

Przeprowadzono dwa dwuletnie badania rakotwórczości:¹¹

• Na szczurach: podawano dawki doustne do 900 mg/kg masy ciała (około 200 razy większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny.
• Na myszach: podawano doustne dawki do 1000 mg/kg masy ciała. Obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła odpowiednio 500 mg/kg masy ciała (59 razy więcej niż ekspozycja u ludzi) dla gruczolakoraka sutków i 100 mg/kg masy ciała (16 razy więcej niż ekspozycja u ludzi) dla naczyniakomięsaka krwionośnego.¹²

Uważa się, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi. Stwierdzono to na podstawie:¹³

• braku działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu,
• występowania guzów tylko u jednego gatunku,
• dużej ekspozycji na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy.

Wildagliptyna – badania dermatologiczne

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus, odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥ 5 mg/kg masy ciała na dobę. Zmiany te były zlokalizowane na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie).¹⁴

Obserwacje w zależności od dawkowania przedstawiały się następująco:¹⁵

• 5 mg/kg masy ciała/dobę (ekspozycja na produkt leczniczy w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg): obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze, które znikały pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych.
• ≥ 20 mg/kg masy ciała/dobę (w przybliżeniu 3 razy większa od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg): łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym.¹⁶
• ≥ 80 mg/kg masy ciała/dobę: stwierdzano zmiany martwicze ogona.¹⁷

Zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp leczonych dawkami 160 mg/kg masy ciała na dobę.¹⁸

Metformina – badania przedkliniczne

Dane niekliniczne dla metforminy, pochodzące z konwencjonalnych badań, nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka. Badania obejmowały:¹⁹

• farmakologiczne badania bezpieczeństwa,
• badania toksyczności po podaniu wielokrotnym,
• badania genotoksyczności,
• badania rakotwórczości,
• badania toksycznego wpływu na rozród.

Wyniki tych badań nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka związanego ze stosowaniem metforminy.²⁰