Właściwości farmakodynamiczne leku Megalotect CP

Megalotect CP (100 U/ml, roztwór do infuzji) jest preparatem immunoglobulinowym z osocza dawców, o wysokim mianie przeciwciał przeciwko wirusowi cytomegalii (CMV). Klasyfikowany jest w grupie farmakoterapeutycznej: surowice odpornościowe i immunoglobuliny, immunoglobuliny specyficzne, kod ATC: J06BB09.¹

Charakteryzuje się zdefiniowanym i wysokim mianem przeciwciał przeciwko wirusowi CMV o wysokiej awidności. Oprócz tych specyficznych przeciwciał zawiera również przeciwciała klasy IgG przeciwko innym patogenom, reprezentatywne dla dużej liczby zdrowych osób, których osocze zostało wykorzystane do produkcji leku. Rozkład podklas IgG w preparacie ściśle odpowiada proporcjom występującym w naturalnym osoczu ludzkim.²

Mechanizm działania

Megalotect CP zawiera swoiste poliklonalne immunoglobuliny przeciw wirusowi CMV, które działają poprzez wiązanie się z antygenami powierzchniowymi wirusa. Ten proces prowadzi do dwóch głównych efektów: neutralizacji potencjalnego wnikania CMV do komórki gospodarza oraz prezentacji cząstek wirusa do fagocytozy. Dodatkowo, przeciwciała zawarte w produkcie modulują komórki układu odpornościowego (komórki dendrytyczne, monocyty, limfocyty B i T) i wchodzą z nimi w interakcje, nasilając pozytywną równowagę immunologiczną przy jednoczesnym hamowaniu replikacji wirusa CMV, co skutkuje działaniem wirusostatycznym.³

Działanie farmakodynamiczne

Głównym mechanizmem działania Megalotect CP jest wiązanie krążącego wirusa CMV. Swoiste przeciwciała przeciw CMV blokują zakażenie różnych typów komórek wirusem CMV o wszystkich genotypach oraz wariantami wirusa opornymi na wirusostatyki. Preparat może również aktywować komórki układu odpornościowego reagujące z wirusem CMV, co prowadzi do powstawania długotrwałych odpowiedzi immunologicznych skierowanych swoiście przeciw wirusowi. Megalotect CP wykazuje dodatkowo właściwości immunomodulujące niezależne od CMV, które przyczyniają się do redukcji ryzyka odrzucenia przeszczepu.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna Megalotect CP została zbadana w różnych warunkach klinicznych, w szczególności u pacjentów poddawanych przeszczepom narządów litych i komórek macierzystych. Badania wykazały znaczącą redukcję częstości występowania zakażeń i chorób wywołanych przez CMV w grupach otrzymujących Megalotect CP w porównaniu z grupami kontrolnymi.⁵

Przeszczep nerki

W prospektywnym, randomizowanym badaniu kontrolnym oceniano skuteczność profilaktyki hiperimmunoglobulinowej w zapobieganiu zakażeniom CMV u pacjentów po przeszczepie nerki. Do badania włączono 74 pacjentów, którzy po raz pierwszy otrzymali nerkę od zmarłego dawcy. Średni okres obserwacji wynosił 45 miesięcy, a pacjenci otrzymywali schemat leczenia immunosupresyjnego obejmujący metyloprednizolon i cyklosporynę A.

Schemat dawkowania w grupie terapeutycznej (38 pacjentów) obejmował podanie 2 ml/kg Megalotect CP dożylnie bezpośrednio przed przeszczepem, a następnie w dniach 1, 2, 4, 18, 32, 46, 60, 74 i 88 po przeszczepie. Grupa kontrolna składała się z 36 pacjentów, którzy nie otrzymywali produktu.

Wyniki wykazały, że w grupie terapeutycznej u 8 na 38 pacjentów (21,1%) wystąpiło zakażenie CMV, a u 5 na 38 pacjentów (13,2%) rozwinęła się choroba CMV. W grupie kontrolnej zakażenie CMV stwierdzono u 15 na 36 pacjentów (41,7%), a chorobę CMV u 6 na 36 pacjentów (16,7%).⁶

Dzieci i młodzież

W badaniu retrospektywnym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo wczesnej profilaktyki z zastosowaniem acyklowiru i Megalotect CP oraz wczesnego leczenia gancyklowirem u pacjentów pediatrycznych po przeszczepie nerki i z wysokim ryzykiem zakażenia CMV. Badanie objęło 79 pacjentów o średniej wieku 14,1 ± 4,9 lat (zakres 2,5-20 lat), a minimalny okres obserwacji wynosił 12 miesięcy.

Pacjenci otrzymywali schemat leczenia immunosupresyjnego obejmujący cyklosporynę A i steroidy, z dodatkiem azatiopryny u 4 pacjentów, którzy otrzymali nerkę od żywego spokrewnionego dawcy. Ostre epizody odrzucenia leczono dożylnymi pulsami metyloprednizolonu.

W badaniu 39 pacjentów CMV-seronegatywnych (R-) otrzymało Megalotect CP w następującym schemacie:

• 150 mg/kg w pierwszym dniu po operacji
• 100 mg/kg w dniach 15 i 30
• 50 mg/kg w dniach 45, 60 i 120 po przeszczepie

oraz doustnie acyklowir. Natomiast 40 pacjentów CMV-seropozytywnych (R+) otrzymało tylko doustny acyklowir w takiej samej dawce jak pacjenci R-.

W przypadku wystąpienia zakażenia CMV podawano dożylnie gancyklowir w dawce 10 mg/kg masy ciała na dobę przez co najmniej 2 tygodnie lub do uzyskania ujemnej antygenemii. W grupie R- otrzymującej Megalotect CP, spośród 33 biorców CMV-seronegatywnych, którzy otrzymali przeszczep od dawców CMV-seropozytywnych (D+), u 18 (54,4%) wystąpiło zakażenie CMV. Z kolei u żadnego z 6 biorców CMV-seronegatywnych, którzy otrzymali przeszczep od dawcy CMV-negatywnego, nie wystąpiło zakażenie.

W grupie R+ otrzymującej tylko acyklowir, spośród 28 biorców CMV-seropozytywnych, którzy otrzymali przeszczep od dawcy CMV-seropozytywnego, u 11 (39,3%) wystąpiło zakażenie CMV. W przypadku 12 biorców R+, którzy otrzymali przeszczep od dawcy CMV-seronegatywnego, zakażenie CMV wystąpiło u jednego biorcy (8,3%).⁷

Przeszczep serca

W otwartym, porównawczym, retrospektywnym badaniu oceniano skuteczność skojarzonej profilaktyki Megalotect CP i gancyklowirem w porównaniu z monoterapią Megalotect CP u 207 dorosłych biorców przeszczepu serca z grupy wysokiego ryzyka (średnia wieku 52,2 lata). Pacjenci otrzymali allogeniczny przeszczep od seropozytywnych dawców (D+/R-).

Wszyscy pacjenci otrzymali poliklonalną króliczą globulinę antytymocytową jako leczenie indukcyjne. Cyklosporynę A, azatioprynę i prednizon stosowano jako podtrzymujące leczenie immunosupresyjne. Ostre epizody odrzucenia przeszczepu allogenicznego leczono codziennym bolusem prednizonu przez 3 kolejne dni.

W grupie A 96 pacjentów otrzymywało tylko Megalotect CP, a w grupie B 111 pacjentów otrzymywało Megalotect CP i gancyklowir. Preparat Megalotect CP podawano dożylnie w dawce 100 mg/kg przed przeszczepem i po operacji w dniach 1, 7, 14, 21 i 28. Pacjentów z chorobą CMV leczono gancyklowirem przez 21 dni, w połączeniu z redukcją leczenia immunosupresyjnego. Dodatkowy Megalotect CP podawano w odstępach tygodniowych.

Wyniki badania:

• W grupie A zakażenie CMV wystąpiło u 53,1% pacjentów, a choroba CMV u 32,3% (31/96 pacjentów)
• W grupie B zakażenie CMV wystąpiło u 65,8% pacjentów, a choroba CMV u 11,7% (13/111 pacjentów)
• W grupie A zaobserwowano cztery zgony związane z CMV: 3 pacjentów zmarło wskutek ciężkiej sepsy CMV, a jeden pacjent zmarł wskutek zapalenia mózgu CMV
• W grupie B nie obserwowano zgonów związanych z CMV, co odzwierciedla statystycznie istotną korzyść skojarzonej profilaktyki Megalotect CP i gancyklowirem w porównaniu z monoterapią (P=0,0326)

⁸

W innym otwartym, jednoośrodkowym badaniu oceniano bierną immunizację przeciwko CMV u 146 dorosłych biorców przeszczepów allogenicznych serca (przeprowadzonych w latach 1984-1991, średnia wieku 47 lat). Okres obserwacji wynosił 13-73 miesięcy (mediana 43 miesiące). Podtrzymujące leczenie immunosupresyjne obejmowało cyklosporynę A i prednizon, z dodatkiem azatiopryny u 11 pacjentów z powodu nawracającego odrzucenia w ciągu pierwszego roku.

W grupie terapeutycznej 65 pacjentów CMV-seronegatywnych (R-) otrzymało:

• 150 mg/kg Megalotect CP podczas operacji
• 100 mg/kg Megalotect CP w dniach 2, 7, 14, 28, 42, 56 i 72 po przeszczepie

Grupa kontrolna składała się z 81 pacjentów CMV-seropozytywnych (R+), którzy nie otrzymali profilaktyki CMV.

W grupie terapeutycznej u 21 na 65 pacjentów R- (32,3%) występowało zakażenie CMV, a u 11 na 65 pacjentów R- (16,9%) rozwinęła się choroba CMV. W grupie kontrolnej u 40 na 81 pacjentów R+ (49,4%) występowało zakażenie CMV, a u 10 na 81 pacjentów R+ (12,3%) rozwinęła się choroba CMV.⁹

Przeszczep płuc

W retrospektywnym, jednoośrodkowym badaniu oceniano skuteczność immunoglobuliny CMV w zapobieganiu i leczeniu zakażenia CMV u 156 dorosłych pacjentów, którzy otrzymali przeszczep serca w latach 2007-2011 (średnia wieku 52 lata, zakres 17-67 lat). Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 19,2 miesięcy.

Wszyscy pacjenci otrzymali indukcję bazyliksymabem i potrójną immunosupresję (takrolimus, mykofenolan mofetylu, metyloprednizolon, a następnie prednizolon). Dożylne podawanie gancyklowiru rozpoczęto u wszystkich pacjentów z grupy ryzyka (D+/R– lub R+) w pierwszym tygodniu po przeszczepie.

W grupie terapeutycznej 23 pacjentów D+/R– otrzymywało Megalotect CP w dniach 1, 4, 8, 15 i 30 po przeszczepie, a następnie co miesiąc przez kolejny rok oraz walgancyklowir przez 6 miesięcy. W grupie kontrolnej 133 pacjentów R+ otrzymywało walgancyklowir przez 3 miesiące.

Wyniki badania pokazały, że w grupie terapeutycznej u 14 na 23 pacjentów D+/R- (61%) występowało zakażenie CMV, a u 4 na 23 pacjentów D+/R- (17,4%) rozwinęła się choroba CMV. W grupie kontrolnej zakażenie CMV wystąpiło u 46 na 133 pacjentów R+ (35%), a choroba CMV u 6 na 133 pacjentów R+ (4%). Śmiertelność wyniosła 4 na 23 pacjentów (17,4%) w grupie terapeutycznej i 40 na 133 pacjentów (30%) w grupie kontrolnej.¹⁰

W innym porównawczym, retrospektywnym badaniu oceniano skojarzoną profilaktykę CMV po przeszczepie płuc u 68 dorosłych pacjentów (średnia wieku 55,8 lat w grupie terapeutycznej i 49,2 lat w grupie kontrolnej) z CMV-seropozytywnym, allogenicznym przeszczepem. Mediana okresu obserwacji wynosiła 16,5 miesięcy w grupie kontrolnej (5,3-69,5 miesięcy) i 23,8 miesięcy w badanej grupie (11,9-35 miesięcy).

W grupie kontrolnej 30 pacjentów (przeszczep w latach 1994-2000) otrzymywało sam gancyklowir przez pierwsze 3 miesiące po operacji. W grupie terapeutycznej 38 pacjentów (przeszczep w latach 2000-2004) otrzymywało dodatkowo 1 ml/kg Megalotect CP w 7 dawkach w czasie pierwszego miesiąca po przeszczepie.¹¹

¹²

Przeszczep szpiku kostnego

W randomizowanym, porównawczym badaniu oceniano stosowanie dożylnej hiperimmunoglobuliny w zapobieganiu zakażeniu CMV u 49 dorosłych pacjentów z białaczką, którzy otrzymali allogeniczny przeszczep szpiku kostnego od rodzeństwa dopasowanego w zakresie HLA (średnia wieku 22 lata w grupie otrzymującej Megalotect CP i 22,5 lat w grupie kontrolnej). Okres obserwacji wynosił 110 dni.

Wszystkich pacjentów poddano kondycjonowaniu poprzez zastosowanie cyklofosfamidu i napromieniania całego ciała. W grupie terapeutycznej 26 pacjentów otrzymało 1 ml/kg Megalotect CP, a w grupie kontrolnej 23 pacjentów otrzymało 2 ml/kg normalnej immunoglobuliny w dniach: -7 oraz 13, 33, 73 i 93 po przeszczepie szpiku kostnego.

W ciągu pierwszych 110 dni po przeszczepie szpiku kostnego u jednego pacjenta na 26 pacjentów (4%) w grupie terapeutycznej wystąpiło związane z CMV śródmiąższowe zapalenie płuc, natomiast w grupie kontrolnej takie powikłanie wystąpiło u 6 na 23 pacjentów (26%). Warto zauważyć, że w grupie leczonej Megalotect CP u dwóch pacjentów po przerwaniu leczenia wystąpiło związane z CMV śródmiąższowe zapalenie płuc (dni 143 i 153).¹³

W innym otwartym, nie-porównawczym badaniu oceniano redukcję choroby CMV poprzez profilaktykę hiperimmunoglobuliną CMV i doustnym acyklowirem u 93 dorosłych biorców przeszczepu szpiku kostnego (mediana wieku 22 lata, zakres 1-49 lat). Obserwowano ostrą chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) u 43 pacjentów (48,3%).¹⁴

Wyniki metaanaliz

Przeprowadzono metaanalizy danych literaturowych dotyczących skuteczności klinicznej Megalotect CP w profilaktyce w zatwierdzonych wskazaniach, niezależnie od metodyki badań. Wskaźnik występowania zakażenia CMV określono jako analizowany parametr dla pierwszorzędowego punktu końcowego. Jedna metaanaliza objęła wszystkie badania, niezależnie od rodzaju przeszczepu, a druga dotyczyła tylko przeszczepów narządów miąższowych (z wyłączeniem przeszczepów szpiku kostnego/białaczki).¹⁵

¹⁶

W obu analizach zaobserwowano znaczące zmniejszenie częstości występowania zakażeń wirusem CMV u pacjentów leczonych produktem Megalotect CP. Biorąc pod uwagę wszystkie wskazania, częstość zakażeń wirusem CMV zmniejszyła się z 44,9% pacjentów w grupie kontrolnej do 37,1% pacjentów w grupie otrzymującej Megalotect CP (p=0,001). W odniesieniu do wyłącznie przeszczepów nerek, serca i płuc, częstość ta zmniejszyła się z 46,9% do 40,2% wszystkich pacjentów (p=0,009).¹⁷