Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Marelim

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania mykofenolanu sodu (substancji czynnej leku Marelim) obejmują wyniki badań toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksyczności reprodukcyjnej. Doświadczenia te dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego produktu leczniczego.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu mykofenolanu sodu u gryzoni (myszy i szczury) zaobserwowano, że głównym narządem docelowym był układ krwiotwórczy i limfatyczny. U tych zwierząt wystąpiła regeneracyjna niedokrwistość aplastyczna podczas zmniejszenia dawki toksycznej kwasu mykofenolowego (MPA). Szczegółowa ocena szpiku kostnego (myelogram) wykazała znaczny spadek liczby komórek erytroidalnych, w tym erytroblastów polichromatycznych i normoblastycznych. Dodatkowo obserwowano zależne od dawki powiększenie śledziony oraz nasilenie pozaszpikowej hemopoezy. Co istotne, działania te występowały przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej lub nawet mniejszej niż ekspozycja kliniczna osiągana po podaniu zalecanej dawki 1,44 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki.²

U psów zaobserwowano objawy toksyczności ze strony układu pokarmowego przy ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji klinicznej uzyskiwanej po podaniu zalecanych dawek leku.³

Badania genotoksyczności

Potencjał genotoksyczny mykofenolanu sodu oceniano w serii badań in vitro i in vivo. Przeprowadzono trzy kluczowe testy genotoksyczności:

• Badanie in vitro na komórkach chłoniaka myszy
• Test mikrojądrowy in vitro na komórkach chomików chińskich V79
• Test mikrojądrowy in vivo na komórkach szpiku myszy

Wyniki tych badań wskazują, że mykofenolan sodu może potencjalnie wywoływać aberracje chromosomowe. Mechanizm tego działania może być związany z farmakodynamiką leku, a konkretnie z hamowaniem syntezy nukleotydów w komórkach wrażliwych. Należy jednak zaznaczyć, że inne testy in vitro ukierunkowane na ocenę genotoksyczności nie wykazały takiego działania mykofenolanu sodu.⁴

Badania rakotwórczości

Długoterminowe badania rakotwórczości przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały działania rakotwórczego kwasu mykofenolowego (w postaci soli sodowej). Najwyższe testowane dawki w tych badaniach powodowały około 0,6–5-krotne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej (mierzonej jako AUC lub Cmax) w porównaniu z ekspozycją uzyskiwaną u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących zalecane dawki 1,44 g na dobę.⁵

Badania toksyczności reprodukcyjnej

Ocena wpływu kwasu mykofenolowego (w postaci soli sodowej) na płodność nie wykazała negatywnego oddziaływania na zdolności rozrodcze samców i samic szczurów, nawet przy dawkach powodujących toksyczność ogólną i działania embriotoksyczne.⁶

Badania teratogenności wykazały jednak, że podawanie kwasu mykofenolowego (w postaci soli sodowej) w dawce 1 mg/kg powodowało wady rozwojowe u potomstwa szczurów, takie jak:

• Wrodzony brak oczu
• Wrodzony częściowy brak kości czaszki
• Przepuklina pępkowa

Istotny jest fakt, że układowa ekspozycja na lek po zastosowaniu tej dawki odpowiadała zaledwie 0,05 ekspozycji obserwowanej u ludzi po przyjęciu zalecanej dawki 1,44 g/dobę produktu Marelim.⁷

W badaniach oceniających rozwój przed- i pourodzeniowy szczurów, kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) podawany w najwyższej dawce 3 mg/kg masy ciała powodował opóźnienia rozwojowe, które objawiały się jako:

• Nieprawidłowy odruch źreniczny u samic potomstwa
• Opóźnione oddzielenie napletka u samców potomstwa

Ta sama dawka indukowała również wady rozwojowe.⁸

Badania fototoksyczności

Dodatkowo, w badaniach in vitro z wykorzystaniem modelu 3T3 NRU (Neutral Red Uptake) wykazano, że kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) ma potencjał fototoksyczny.⁹