Działania niepożądane leku Marelim

Marelim to produkt leczniczy zawierający kwas mykofenolowy (w postaci sodu mykofenolanu) dostępny w tabletkach dojelitowych o dawkach 180 mg i 360 mg. Jak każdy lek o działaniu immunosupresyjnym, jego stosowanie wiąże się z ryzykiem wystąpienia różnorodnych działań niepożądanych, które należy dokładnie monitorować podczas terapii pacjentów po przeszczepieniach narządowych.¹

Zwiększone ryzyko nowotworów złośliwych

Pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne, w tym zawierające kwas mykofenolowy (MPA), charakteryzują się podwyższonym ryzykiem rozwoju nowotworów złośliwych. Badania kliniczne wykazały, że choroba limfoproliferacyjna lub chłoniak rozwinęły się u 0,9% pacjentów de novo i u 1,3% pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą leczonych produktem Marelim przez okres do 1 roku. Szczególnie często występują nowotwory złośliwe skóry inne niż czerniak, które rozpoznano u 0,9% pacjentów de novo i 1,8% pacjentów na terapii podtrzymującej. Inne rodzaje nowotworów złośliwych stwierdzono u 0,5% pacjentów de novo i 0,6% pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą.²

Zakażenia oportunistyczne

Podawanie leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko zakażeń oportunistycznych, które rośnie wraz ze zwiększaniem całkowitego działania immunosupresyjnego. W badaniach klinicznych z użyciem leku Marelim w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi najczęściej obserwowano zakażenia wirusem cytomegalii (CMV), zakażenia drożdżakowe oraz zakażenia wirusem Herpes simplex. Zakażenia CMV (serologia, wiremia lub choroba) stwierdzono u 21,6% pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo i u 1,9% pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą.³

Szczególne grupy pacjentów – osoby w podeszłym wieku

Pacjenci w podeszłym wieku mogą stanowić grupę zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych z powodu immunosupresji. W tej grupie wiekowej należy szczególnie monitorować wystąpienie objawów niepożądanych i rozważyć odpowiednią modyfikację dawkowania w przypadku ich wystąpienia.⁴

Szczegółowy przegląd działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane leku Marelim zaobserwowane podczas badań klinicznych, w których produkt podawano w skojarzeniu z cyklosporyną w postaci mikroemulsji i kortykosteroidami w dawce 1440 mg/dobę przez 12 miesięcy. Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości występowania zgodnie z konwencją MedDRA:⁵

Działania niepożądane według układów i narządów

Powyższa tabela przedstawia działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących produkt Marelim w dawce 1440 mg na dobę przez okres do 1 roku. Warto podkreślić, że profile działań niepożądanych były podobne u pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo oraz u chorych podczas terapii podtrzymującej, jednak częstość występowania tych działań była mniejsza w grupie z terapią podtrzymującą.⁶

Działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu

Po wprowadzeniu produktu Marelim do obrotu zidentyfikowano dodatkowe działania niepożądane, które nie były obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Należą do nich: wysypka i agranulocytoza.⁷

Dodatkowe działania niepożądane pochodnych kwasu mykofenolowego

Poniżej przedstawiono dodatkowe działania niepożądane przypisywane pochodnym kwasu mykofenolowego (MPA) jako efekt klasy terapeutycznej:⁸

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

W trakcie terapii produktem leczniczym Marelim obserwowano ciężkie, zagrażające życiu zakażenia, takie jak:

• Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych – infekcja obejmująca opony mózgowo-rdzeniowe, potencjalnie zagrażająca życiu
• Infekcyjne zapalenie wsierdzia – zakażenie wewnętrznej wyściółki serca, często wymagające intensywnej terapii
• Gruźlica – zakażenie prątkami Mycobacterium tuberculosis, mogące dotyczyć różnych narządów
• Zakażenia atypowymi prątkami – infekcje wywołane przez nietypowe szczepy z rodzaju Mycobacterium

U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem Marelim, zgłaszano przypadki:

• Nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK – która może prowadzić do upośledzenia funkcji przeszczepionej nerki
• Postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) – ciężkiej, często śmiertelnej choroby demielinizacyjnej ośrodkowego układu nerwowego związanej z zakażeniem wirusem JC

⁹

Zaburzenia hematologiczne

W trakcie stosowania pochodnych MPA obserwowano takie zaburzenia krwi jak:

• Neutropenia – zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększające ryzyko infekcji
• Pancytopenia – równoczesne zmniejszenie liczby wszystkich elementów morfotycznych krwi
• Wybiórcza aplazja układu czerwonokrwinkowego (PRCA) – stan charakteryzujący się brakiem prekursorów czerwonych krwinek w szpiku kostnym

¹⁰

U pacjentów leczonych pochodnymi MPA obserwowano również pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii białych krwinek obojętnochłonnych, włączając nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Zmiany te nie są powiązane z zaburzoną czynnością białych krwinek obojętnochłonnych. W badaniach hematologicznych zmiany te mogą sugerować „przesunięcie w lewo” w dojrzewaniu komórek macierzystych w kierunku neutrofili, co może być błędnie interpretowane jako sygnał infekcji u pacjentów poddanych immunosupresji.¹¹

Zaburzenia immunologiczne

U pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii – obniżenia stężenia immunoglobulin we krwi, co może zwiększać podatność na infekcje.¹²

Zaburzenia układu oddechowego

Zgłaszano pojedyncze przypadki:

• Choroby śródmiąższowej płuc – grupy schorzeń charakteryzujących się naciekiem tkanki śródmiąższowej płuc
• Rozstrzenia oskrzeli – stanu polegającego na nieprawidłowym, trwałym poszerzeniu oskrzeli

¹³

Zaburzenia żołądka i jelit

W trakcie terapii produktem Marelim obserwowano następujące zaburzenia żołądka i jelit:

• Zapalenie okrężnicy – stan zapalny jelita grubego
• Zapalenie żołądka wywołane przez CMV – infekcja błony śluzowej żołądka przez wirus cytomegalii
• Perforacja jelita – przerwanie ciągłości ściany jelita
• Owrzodzenie żołądka – ubytki błony śluzowej żołądka
• Owrzodzenie dwunastnicy – ubytki błony śluzowej dwunastnicy

¹⁴

Wpływ na ciążę i rozwój płodu

U pacjentek narażonych na działanie mykofenolanu zgłaszano przypadki samoistnego poronienia, głównie w pierwszym trymestrze ciąży. Obserwowano również wady wrodzone u dzieci pacjentek narażonych na mykofenolan w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.¹⁵

Ostry zespół zapalny

Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo. Jest to paradoksalna reakcja prozapalna związana ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzująca się:

• Gorączką
• Bólem stawów
• Zapaleniem stawów
• Bólem mięśni
• Podwyższonymi markerami stanu zapalnego

Opublikowane opisy przypadków wskazują na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego.¹⁶

Przedawkowanie i postępowanie

Istnieją doniesienia o przypadkach zamierzonego lub przypadkowego przedawkowania produktu leczniczego Marelim. Nie u wszystkich pacjentów obserwowano działania niepożądane związane z przedawkowaniem. W przypadkach, w których wystąpiły działania niepożądane po przedawkowaniu, zdarzenia te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa leku, głównie obejmując nieprawidłowy skład krwi i posocznicę.¹⁷

W przypadku przedawkowania należy pamiętać, że:

• Dializa może usunąć nieczynny metabolit MPAG, ale nie jest skuteczna w usuwaniu klinicznie istotnych ilości czynnej cząstki MPA
• MPA w 97% wiąże się z białkami osocza, co utrudnia jego usunięcie przez dializę
• Sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak cholestyramina, mogą zmniejszać ekspozycję na MPA poprzez zaburzanie krążenia jelitowo-wątrobowego leku

¹⁸

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego Marelim do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.¹⁹