Właściwości farmakokinetyczne leku Marelim – wprowadzenie

Marelim to produkt leczniczy zawierający kwas mykofenolowy (w postaci sodu mykofenolanu) w dawkach 180 mg lub 360 mg w postaci tabletek dojelitowych. Właściwości farmakokinetyczne leku mają istotne znaczenie dla zrozumienia jego działania w organizmie pacjentów po przeszczepieniu nerki. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych leku Marelim obejmującą wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację substancji czynnej.¹

Wchłanianie kwasu mykofenolowego

Mykofenolan sodu po podaniu doustnym wchłania się w znacznym stopniu z przewodu pokarmowego. Ze względu na postać farmaceutyczną – tabletki dojelitowe, czas do uzyskania maksymalnego stężenia MPA (tmax) wynosi około 1,5-2 godziny. Interesującym zjawiskiem jest fakt, że około 10% przeanalizowanych profilów farmakokinetycznych wykazywało opóźnienie tmax, trwające niekiedy nawet kilka godzin, jednak wahania te nie wpływały na 24-godzinną wielkość AUC (pole pod krzywą stężenia) dla MPA.²

U pacjentów ze stabilną czynnością przeszczepionej nerki, otrzymujących leczenie immunosupresyjne na bazie cyklosporyny, wchłanianie MPA z przewodu pokarmowego wynosiło 93%, natomiast bezwzględna dostępność biologiczna osiągała wartość 72%. Należy podkreślić, że w analizowanym przedziale dawek od 180 mg do 2 160 mg, farmakokinetyka produktu leczniczego Marelim wykazuje charakter liniowy i jest zależna od dawki.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie leku

Przyjęcie pojedynczej dawki 720 mg produktu leczniczego Marelim wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem (55 g tłuszczu, 1000 kalorii), w porównaniu ze stanem na czczo, nie wpływało na wartość AUC dla MPA, który jest najważniejszym parametrem farmakokinetycznym związanym ze skutecznością leku. Obserwowano natomiast 33% zmniejszenie maksymalnego stężenia MPA (Cmax). Ponadto, wartości tlag (opóźnienie wchłaniania) i tmax były wydłużone średnio o 3-5 godzin, a u niektórych pacjentów tmax przekraczał nawet 15 godzin. Wpływ pokarmu na wchłanianie produktu leczniczego Marelim może powodować nakładanie się okresów wchłaniania poszczególnych dawek, jednakże efekt ten nie wykazuje istotnego znaczenia klinicznego.⁴

Dystrybucja kwasu mykofenolowego

Objętość dystrybucji MPA w stanie stacjonarnym wynosi 50 litrów. Zarówno kwas mykofenolowy (MPA) jak i jego metabolit – glukuronid kwasu mykofenolowego (MPAG) charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, odpowiednio 97% i 82%. Istotne klinicznie jest, że stężenia wolnego MPA mogą ulec zwiększeniu w warunkach zmniejszonego wiązania z białkami, co ma miejsce w stanach takich jak mocznica, niewydolność wątroby, hipoalbuminemia czy też podczas jednoczesnego stosowania leków o dużym stopniu wiązania z białkami. W takich sytuacjach klinicznych ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z MPA może być znacząco większe.⁵

Metabolizm kwasu mykofenolowego

MPA podlega metabolizmowi głównie za pośrednictwem enzymu glukuronylotransferazy, który przekształca go do postaci fenolowego glukuronidu MPA, czyli glukuronidu kwasu mykofenolowego (MPAG). MPAG stanowi główny metabolit kwasu mykofenolowego, jednak nie wykazuje aktywności biologicznej. U pacjentów ze stabilną czynnością nerki po przeszczepieniu, otrzymujących leczenie immunosupresyjne na bazie cyklosporyny, około 28% doustnej dawki produktu leczniczego Marelim ulega przekształceniu do MPAG w wyniku efektu pierwszego przejścia. Okres półtrwania MPAG jest znacznie dłuższy niż okres półtrwania MPA i wynosi około 16 godzin, natomiast klirens MPAG osiąga wartość 0,45 l/godz.⁶

Eliminacja kwasu mykofenolowego

Okres półtrwania MPA wynosi około 12 godzin, a jego klirens kształtuje się na poziomie 8,6 l/godz. Większość MPA jest wydalana z moczem w postaci metabolitu MPAG, natomiast jedynie niewielka ilość MPA (< 1,0%) obecna jest w moczu w formie niezmienionej. Ważnym mechanizmem jest wydalanie MPAG z żółcią, co umożliwia proces dekoniugacji przez florę bakteryjną jelit. Następnie uwolniony w procesie dekoniugacji MPA może podlegać ponownej reabsorbcji.<sup data-drug="Marelim" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Okres półtrwania MPA wynosi około 12 godzin, a klirens 8,6 l/godz. Większość MPA jest wydalana w mocz u w postaci MPAG, jedynie niewielka ilość MPA obecna jest w moczu (7

Krążenie jelitowo-wątrobowe

Charakterystycznym zjawiskiem w procesie eliminacji leku jest występowanie po około 6-8 godzinach od momentu podania produktu Marelim drugiego szczytu stężenia MPA, co jest związane z reabsorpcją uwolnionego MPA w wyniku krążenia jelitowo-wątrobowego. Minimalne stężenia MPA właściwe dla preparatów MPA charakteryzują się dużą zmiennością międzyosobniczą, a wysokie wartości minimalnych stężeń porannych (C0 > 10 µg/ml) obserwowano u około 2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Marelim. Na podstawie wyników całego programu klinicznego wykazano, że wartość AUC w stanie równowagi stacjonarnej (0-12 h) wykazuje mniejszą zmienność niż odpowiadająca jej wartość Ctrough (stężenie minimalne). ^{10 µg/ml) obserwowano u około 2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Marelim. Jednakże, na podstawie wyników całego programu klinicznego, wykazano, że wartość AUC w stanie równowagi stacjonarnej (0-12 h) jest mniej zróżnicowana niż odpowiadająca jej wartość Ctrough.”>8}

Właściwości farmakokinetyczne u pacjentów po przeszczepieniu nerki

U pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących leczenie immunosupresyjne na bazie cyklosporyny, parametry farmakokinetyczne MPA po podaniu produktu leczniczego Marelim wykazują charakterystyczne zmiany w zależności od czasu, jaki upłynął od transplantacji. We wczesnym okresie po przeszczepieniu, średnie wielkości AUC i Cmax dla MPA były o około połowę mniejsze od analogicznych wartości mierzonych sześć miesięcy po przeszczepieniu. Zjawisko to ma istotne znaczenie kliniczne przy ustalaniu optymalnego dawkowania leku w różnych okresach po transplantacji.⁹

Zestawienie kluczowych parametrów farmakokinetycznych kwasu mykofenolowego