Właściwości farmakokinetyczne lorazepamu

Lorazepam, dostępny w postaci tabletek o mocy 0,5 mg, 1 mg i 2,5 mg, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który decyduje o jego właściwościach terapeutycznych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów farmakokinetycznych tego leku, istotnych z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Wchłanianie

Lorazepam charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Średni okres półtrwania po podaniu dawki 2 mg wynosi od 10,8 do 40,4 minuty, co świadczy o efektywnym procesie absorpcji substancji czynnej. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, bo już po 1-2,5 godzinach od przyjęcia leku i wynosi 16,9-27,6 ng/mL dla dawki 2 mg oraz 51,3-58 ng/mL dla dawki 4 mg.²

Istotnym parametrem jest biodostępność lorazepamu, która przy dawce 2 mg podawanej doustnie wynosi 94,1% w porównaniu z podaniem dożylnym. Tak wysoka biodostępność wskazuje na niemal kompletne wchłanianie leku z przewodu pokarmowego, co jest klinicznie istotnym parametrem przy planowaniu terapii.³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji lorazepamu wynosi około 1,3 L/kg masy ciała, co wskazuje na stosunkowo szeroki zakres dystrybucji leku w organizmie. Lorazepam w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, w zakresie od 80,4% do 93,2%. Jest to wartość wyższa niż w przypadku jego głównego metabolitu – glukuronidu lorazepamu, który wiąże się z białkami w 65-70%.⁴

Przenikanie lorazepamu do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) jest ograniczone – stężenia leku i jego koniugatów w PMR są znacząco niższe niż jednocześnie występujące stężenia w osoczu, średnio stanowią poniżej 5% odpowiednich stężeń w osoczu.⁵

Ważne z punktu widzenia klinicznego jest, że lorazepam i jego glukuronid przenikają przez barierę łożyskową i przedostają się do krążenia płodowego oraz płynu owodniowego. Ponadto, oba związki w niewielkich ilościach przenikają do mleka ludzkiego. W przypadku lorazepamu stężenie w mleku stanowi około 13% maksymalnego stężenia w surowicy matki, zaś dla glukuronidu – około 20%.⁶

Metabolizm

Lorazepam podlega niemal całkowitej biotransformacji, a jego głównym metabolitem jest glukuronid. Na podstawie badań na zwierzętach wykazano, że glukuronid lorazepamu nie wywiera praktycznie żadnego działania farmakologicznego.⁷

Po podaniu domięśniowym 4 mg lorazepamu, już po kilku minutach można oznaczyć stężenie glukuronidu. Metabolit ten jest wytwarzany przy okresie półtrwania wynoszącym około 3,8 godziny. Stężenie glukuronidu stabilizuje się po około 4 godzinach i utrzymuje się na stałym poziomie przez około 8 godzin.⁸

Eliminacja

Okres półtrwania lorazepamu w fazie eliminacji wynosi od 12 do 16 godzin, zgodnie z wynikami różnych badań. Podobny zakres okresu półtrwania (12,9-16,2 godziny) zaobserwowano również dla glukuronidu lorazepamu.⁹

Stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest po 2-3 dniach od rozpoczęcia podawania lorazepamu w dawce 3 mg. Średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosi 25,3 ng/mL, przy czym obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą (zakres od 17,1 do 43,8 ng/mL). Porównanie okresów półtrwania mierzonych po jednorazowym podaniu i w fazie wypłukiwania (odpowiednio 14,9 i 14,2 godziny) wskazuje, że lorazepam nie hamuje ani nie indukuje swojego własnego metabolizmu. Współczynnik kumulacji (stosunek wartości AUC w dniu 8 do wartości AUC w dniu 1) wynosi 1,88.¹⁰

W badaniach z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie lorazepamu (2 mg 14C-lorazepamu) wykazano, że 87,8% radioaktywności wykryto w moczu w ciągu 120 godzin, a 6,6% w kale. Mniej niż 0,5% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego lorazepamu. Głównym metabolitem wykrywanym w moczu w ciągu 120 godzin jest glukuronid, stanowiący 74,5% podanej dawki.¹¹

U noworodków, szczególnie w pierwszych dniach po urodzeniu, okres półtrwania lorazepamu w fazie eliminacji może być 2-4 razy dłuższy niż u matki. Po tym początkowym okresie, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji nie wykazuje już istotnej zależności od wieku.¹²

Farmakokinetyka w stanach patologicznych

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku zaburzeń czynności nerek proces wchłaniania, klirens oraz wydalanie lorazepamu praktycznie nie ulegają zmianie. Obserwuje się natomiast istotne opóźnienie eliminacji nieaktywnego farmakodynamicznie glukuronidu lorazepamu. Wraz z nasilającymi się zaburzeniami czynności nerek i kumulacją glukuronidu lorazepamu zwiększa się jego wydalanie z żółcią.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

W przebiegu chorób wątroby, takich jak zapalenie wątroby czy marskość wątroby, klirens lorazepamu nie ulega znaczącym zmianom. Jednakże ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą prowadzić do wydłużenia końcowego okresu półtrwania leku, co może mieć istotne implikacje kliniczne przy długotrwałym stosowaniu lorazepamu.¹⁴