Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lisinoratio 20 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lisinoratio 20

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania lizynoprylu pochodzą z szeregu badań przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt. Badania te obejmowały ocenę farmakokinetyki, toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Farmakokinetyka przedkliniczna

Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że lizynopryl w niewielkich ilościach przenika przez barierę krew-mózg. Jest to istotna obserwacja z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku, ponieważ ograniczone przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego może zmniejszać ryzyko występowania działań niepożądanych związanych z tym układem.²

Podawanie szczurom wielokrotnych dawek lizynoprylu nie powodowało kumulacji leku w tkankach organizmu, co wskazuje na korzystny profil farmakokinetyczny substancji czynnej.³

W badaniach z użyciem lizynoprylu znakowanego izotopem 14C stwierdzono występowanie aktywności promieniotwórczej w mleku karmiących samic szczura, co sugeruje przenikanie leku do mleka. Ponadto, po podaniu znakowanego leku ciężarnym samicom szczura, wykryto aktywność promieniotwórczą w łożysku, jednak nie stwierdzono jej w tkankach płodów.⁴

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na myszach i szczurach, wartość LD50 (średnia dawka śmiertelna) po podaniu doustnym lizynoprylu była większa niż 20 g/kg masy ciała. Ta wartość wskazuje na bardzo niską toksyczność ostrą lizynoprylu, co przekłada się na szeroki margines bezpieczeństwa w stosunku do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi.⁵

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej wykazały dużą rozpiętość pomiędzy dawkami terapeutycznymi dla pacjentów a dawkami toksycznymi dla zwierząt. Stosunek nietoksycznej dawki dla psów (5 mg/kg masy ciała na dobę) do jednorazowej dawki dobowej zalecanej dla ludzi wynoszącej 40 mg na dobę był większy od 6. Warto podkreślić, że psy są gatunkiem szczególnie wrażliwym na działanie inhibitorów konwertazy angiotensyny.⁶

Główne objawy działania toksycznego lizynoprylu obserwowane u psów były związane z zaburzeniem czynności nerek, co manifestowało się zwiększeniem stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny w surowicy. W niektórych przypadkach obserwowano również degenerację kanalików nerkowych.⁷

Interesującym zjawiskiem jest fakt, że u szczurów, mimo zwiększenia stężeń azotu mocznikowego w surowicy, nie obserwowano degeneracji kanalików nerkowych, co wskazuje na różnice międzygatunkowe w odpowiedzi na lizynopryl.⁸

Zaburzenia czynności nerek obserwowane w badaniach przedklinicznych prawdopodobnie były spowodowane azotemią przednerkową zależną od działania farmakologicznego lizynoprylu na nerkę. Potwierdzeniem tego mechanizmu jest obserwacja, że podawanie wlewów dożylnych 0,9% roztworu chlorku sodu osłabiało lub zapobiegało wystąpieniu opisanych powyżej działań toksycznych lizynoprylu zarówno u szczurów, jak i psów.⁹

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania potencjału rakotwórczego lizynoprylu nie dostarczyły dowodów na jego działanie kancerogenne. Lizynopryl podawany przez 105 tygodni szczurom płci męskiej i żeńskiej w dawkach do 90 mg/kg masy ciała na dobę (około 110 razy większych od zalecanych dawek dobowych u ludzi) nie wykazywał działania rakotwórczego.¹⁰

Potencjał mutagenny

Badania potencjału mutagennego wykazały, że lizynopryl nie wywiera działania mutagennego na drobnoustroje w teście Amesa, zarówno z pobudzeniem metabolicznym, jak i bez niego.¹¹

Toksyczność reprodukcyjna

Lizynopryl nie wykazywał działania teratogennego u myszy, którym podawano lek od 6. do 15. dnia ciąży w dawkach do 1000 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi dawkę 1200 razy większą od zalecanej u ludzi.¹²

Również w badaniach na szczurach nie stwierdzono działania fetotoksycznego ani teratogennego lizynoprylu podawanego w dawkach do 300 mg/kg masy ciała na dobę (dawki 375 razy większe od zalecanych u ludzi) od 6. do 17. dnia ciąży.¹³

Porównanie dawek toksycznych i terapeutycznych

* Dawka stosowana w badaniach rakotwórczości

Podsumowując, przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania lizynoprylu wskazują na jego niską toksyczność ostrą i przewlekłą, brak potencjału rakotwórczego i mutagennego oraz brak działania teratogennego. Obserwowane efekty toksyczne, głównie związane z zaburzeniami czynności nerek, występowały przy dawkach wielokrotnie wyższych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi i były związane z mechanizmem działania farmakologicznego leku.¹⁴