Właściwości farmakodynamiczne lizynoprylu

Lizynopryl, substancja czynna produktu leczniczego Lisinoratio, jest syntetycznym związkiem peptydowym stosowanym doustnie, należącym do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE inhibitorów), sklasyfikowanym kodem ATC: C09AA03. Mechanizm działania leku opiera się na hamowaniu aktywności enzymu konwertazy angiotensyny zarówno u ludzi, jak i zwierząt. ¹

Mechanizm działania

Konwertaza angiotensyny jest enzymem odpowiedzialnym za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II, która wykazuje silne działanie naczynioskurczowe i prowadzi do podwyższenia ciśnienia tętniczego krwi. Ponadto, angiotensyna II stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Hamowanie aktywności konwertazy angiotensyny przez lizynopryl skutkuje zmniejszeniem stężenia angiotensyny II w osoczu krwi oraz redukcją wydzielania aldosteronu, co może prowadzić do niewielkiego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. ²

Lizynopryl wpływa również na układ bradykininy, hamując jej rozkład. Inhibitory konwertazy angiotensyny, w tym lizynopryl, blokują wytwarzanie angiotensyny II i rozkład bradykininy, co zapobiega nasileniu zaburzeń czynności śródbłonka, szczególnie u pacjentów z cukrzycą. ³

Wpływ na gospodarkę elektrolitową

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek leczonych wyłącznie lizynoprylem przez 24 tygodnie średnie zwiększenie stężenia potasu w surowicy było niewielkie, mniejsze niż 0,1 mEq/l. Jednakże u około 10% pacjentów obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy o ponad 0,5 mEq/l, natomiast u prawie 6% pacjentów odnotowano zmniejszenie o ponad 0,5 mEq/l w porównaniu z wartościami prawidłowymi. U pacjentów leczonych lizynoprylem w skojarzeniu z lekiem moczopędnym z grupy tiazydów nie stwierdzano istotnych zmian stężenia potasu w surowicy. ⁴

Efekty kliniczne w nadciśnieniu tętniczym

Podawanie lizynoprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnienia tętniczego zarówno mierzonego w pozycji leżącej, jak i stojącej, przy czym nie obserwuje się odruchowej tachykardii. Niedociśnienie ortostatyczne występuje rzadko, ale może częściej dotyczyć pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej i/lub hiponatremią. ⁵

Początek i czas działania

W badaniach klinicznych działanie przeciwnadciśnieniowe lizynoprylu rozpoczynało się u większości pacjentów po 1-2 godzinach od doustnego podania pojedynczej dawki. Maksymalne zmniejszenie ciśnienia krwi obserwowano po sześciu godzinach od podania leku. U niektórych pacjentów pełne działanie przeciwnadciśnieniowe może wystąpić dopiero po dwóch tygodniach leczenia. ⁶

Przy stosowaniu zalecanych dawek raz na dobę, lizynopryl zapewnia efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymujący się przez całą dobę. Istotne jest, że nagłe odstawienie leku nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia krwi ani istotnego zwiększenia ciśnienia powyżej wartości występujących przed leczeniem. ⁷

Efekty hemodynamiczne

Badania hemodynamiczne przeprowadzone u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym wykazały, że zmniejszenie ciśnienia krwi jest przede wszystkim konsekwencją zmniejszenia oporu przepływu krwi przez tętnice obwodowe. W niektórych przypadkach towarzyszy temu niewielka zmiana objętości wyrzutowej serca lub częstości rytmu serca. W badaniach klinicznych zaobserwowano również zwiększenie przepływu krwi przez nerki bez zmiany wartości przesączania kłębuszkowego. ⁸

Stosowanie u pacjentów pediatrycznych

Skuteczność lizynoprylu potwierdzono również u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym. W badaniu klinicznym obejmującym 115 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat, zastosowano następujący schemat dawkowania:

• pacjenci o masie ciała poniżej 50 kg: 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg lizynoprylu raz na dobę
• pacjenci o masie ciała 50 kg lub większej: 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg lizynoprylu raz na dobę

Po dwóch tygodniach terapii stwierdzono obniżenie ciśnienia tętniczego w sposób zależny od dawki, z trwałą skutecznością przeciwnadciśnieniową po podaniu dawek większych niż 1,25 mg. Efekt ten potwierdzono w fazie odstawienia, gdzie wartość ciśnienia rozkurczowego była o około 9 mm Hg większa u pacjentów otrzymujących placebo niż u pacjentów przyjmujących średnie lub duże dawki lizynoprylu. Działanie przeciwnadciśnieniowe lizynoprylu zależne od dawki było zgodne w różnych podgrupach demograficznych (wiek, skala Tannera, płeć oraz rasa). ⁹

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Lizynopryl podawany w standardowo stosowanych jednorazowych dawkach dobowych od 20 mg do 80 mg jest równie skuteczny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku (65 lat lub starszych) jak i u młodszych pacjentów. Badania kliniczne wykazały, że wiek pacjentów nie wpływał na bezpieczeństwo stosowania lizynoprylu. ¹⁰

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

Wykazano, że lizynopryl był dobrze tolerowany i skutecznie zmniejszał ciśnienie krwi u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym. ¹¹

Zastosowanie w niewydolności serca

U pacjentów z niewydolnością serca leczonych preparatami naparstnicy i lekami moczopędnymi, stosowanie lizynoprylu wywołuje istotne efekty hemodynamiczne:

• zmniejszenie oporu przepływu przez tętnice obwodowe
• obniżenie ciśnienia krwi
• zwiększenie frakcji wyrzutowej i rzutu serca bez odruchowej tachykardii
• zmniejszenie ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych
• zwiększenie tolerancji wysiłkowej
• zmniejszenie nasilenia niewydolności serca według kryteriów New York Heart Association

Wymienione korzystne działania lizynoprylu utrzymują się w czasie długotrwałego stosowania. Lek podawany pacjentom z niewydolnością serca w jednorazowej dawce dobowej wynoszącej od 5 mg do 20 mg jest skuteczny i dobrze tolerowany zarówno przez osoby w podeszłym wieku, jak i młodszych pacjentów. ¹²

Zastosowanie w zawale mięśnia sercowego

Badanie GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico) było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniem klinicznym, w którym uczestniczyło 19 394 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Celem badania było określenie skutków krótkotrwałego (6 tygodni) leczenia lizynoprylem, azotanami, ich kombinacją lub brakiem takiego leczenia na:

• przeżywalność w ciągu 6 tygodni
• przeżywalność i występowanie znacznego upośledzenia czynności serca w okresie 6 miesięcy od wystąpienia zawału serca

Pacjenci z ostrym zawałem serca i wydolnością hemodynamiczną (bez cech wstrząsu kardiogennego) byli w pierwszych 24 godzinach od wystąpienia zawału przydzielani losowo według schematu czynnikowego 2 x 2 do jednej z czterech grup, różniących się sposobem leczenia:

1. Grupa 1: tylko lizynopryl (n = 4811)
2. Grupa 2: tylko azotany (n = 4869)
3. Grupa 3: lizynopryl i azotany (n = 4841)
4. Grupa 4: grupa kontrolna – leczenie standardowe w zawale serca (n = 4843)

Leczenie we wszystkich grupach pacjentów trwało 6 tygodni. Z badania wykluczono pacjentów z hipotonią (ciśnienie skurczowe ≤ 100 mmHg), ciężką niewydolnością serca, wstrząsem kardiogennym oraz z zaburzeniem czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 2 mg/dl i/lub białkomocz > 500 mg/24 godz.). Dawki lizynoprylu były dostosowywane do wartości ciśnienia tętniczego pacjenta. ¹⁴

Należy jednak zauważyć, że u pacjentów z ostrym zawałem serca leczonych lizynoprylem częściej niż w grupie kontrolnej występowała długotrwała hipotonia (ciśnienie skurczowe < 90 mmHg trwające dłużej niż 1 godzinę) – 9% vs 3,7% – oraz zaburzenia czynności nerek – 2,4% vs 1,1% – zarówno w okresie pobytu w szpitalu, jak i po 6 tygodniach (wzrost stężenia kreatyniny powyżej 3 mg/dl lub podwojenie albo więcej niż podwojenie wartości stężeń kreatyniny w porównaniu do występujących przed leczeniem). ¹⁵

Zastosowanie w cukrzycy

Konwertaza angiotensyny występuje także w śródbłonku naczyń. U pacjentów z cukrzycą stwierdzono zwiększoną aktywność tego enzymu, co powoduje zwiększenie wytwarzania angiotensyny II i nasilenie rozkładu bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia krwionośne), nasilając zaburzenia czynności śródbłonka wywołane przez hiperglikemię. ¹⁶

Inhibitory konwertazy angiotensyny, w tym lizynopryl, blokują wytwarzanie angiotensyny II i rozkład bradykininy, zapobiegając nasileniu zaburzeń czynności śródbłonka. Działanie lizynoprylu na śródbłonki naczyń nerek oraz siatkówki, wraz z jego efektem przeciwnadciśnieniowym, przyczynia się do:

• zmniejszenia wydalania albumin z moczem i spowolnienia rozwoju retinopatii u pacjentów z cukrzycą typu 1 bez nadciśnienia
• zmniejszenia wydalania albumin z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem

Istotne jest, że leczenie lizynoprylem pacjentów z cukrzycą nie powoduje zwiększenia częstości występowania stanów hipoglikemicznych i nie wpływa negatywnie na działanie leków przeciwcukrzycowych, czego dowodem jest brak wpływu na stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c). ¹⁷

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Przeprowadzono dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne analizujące jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II:

• ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – badanie z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.
• VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – badanie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Oba badania wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie także dla innych leków z tych grup. ¹⁸

Dodatkowo przeprowadzono badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie to zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym:

• częstszego występowania zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo
• zwiększonej częstości zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) w grupie otrzymującej aliskiren względem grupy placebo

Wyniki te potwierdzają, że podwójna blokada układu RAA poprzez jednoczesne stosowanie różnych klas leków działających na ten układ wiąże się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. ¹⁹