Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania linezolidu

Linezolid Eugia, będący roztworem do infuzji o stężeniu 2 mg/ml, wymaga szczególnej uwagi lekarza podczas jego stosowania ze względu na szereg potencjalnych zagrożeń. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące środków ostrożności, jakie należy zachować przy zlecaniu tego leku.¹

Zahamowanie czynności szpiku kostnego (mielosupresja)

U pacjentów leczonych linezolidem obserwowano istotne klinicznie zahamowanie czynności szpiku kostnego, objawiające się jako niedokrwistość, leukopenia, pancytopenia i małopłytkowość. Ryzyko wystąpienia tych zaburzeń wzrasta wraz z czasem trwania terapii. Po odstawieniu linezolidu parametry hematologiczne zwykle wracają do wartości wyjściowych.²

Mielosupresja występuje częściej w określonych grupach pacjentów:

• U pacjentów w podeszłym wieku – wyższe ryzyko niż u pacjentów młodszych
• U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek – zwiększone ryzyko małopłytkowości, niezależnie od dializoterapii³

Ścisłe monitorowanie morfologii krwi zaleca się szczególnie u następujących grup pacjentów:

• Pacjenci ze stwierdzoną wcześniej niedokrwistością, granulocytopenią lub małopłytkowością
• Pacjenci przyjmujący jednocześnie leki wpływające na parametry morfologii krwi
• Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek
• Pacjenci leczeni linezolidem dłużej niż 10-14 dni⁴

Zaleca się cotygodniową kontrolę pełnej morfologii krwi (w tym oznaczenie stężenia hemoglobiny, liczby płytek krwi i liczby leukocytów z rozmazem) u wszystkich pacjentów otrzymujących linezolid, niezależnie od wyjściowych wartości parametrów morfologii.⁵

W przypadku znacznego zahamowania czynności szpiku należy przerwać leczenie linezolidem, chyba że jego kontynuowanie jest bezwzględnie konieczne. W takiej sytuacji niezbędne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi i wdrożenie odpowiedniego postępowania terapeutycznego.⁶

Niedokrwistość i konieczność transfuzji

Zwiększoną częstość ciężkiej niedokrwistości obserwowano u pacjentów przyjmujących linezolid dłużej niż przez maksymalnie zalecany czas 28 dni. W takich przypadkach częściej konieczne było przetaczanie krwi. Przypadki niedokrwistości wymagające transfuzji obserwowano również po wprowadzeniu leku do obrotu, szczególnie u pacjentów leczonych linezolidem dłużej niż 28 dni.⁷

Po wprowadzeniu linezolidu do obrotu raportowano przypadki niedokrwistości syderoblastycznej. Większość tych przypadków obserwowano u pacjentów leczonych linezolidem dłużej niż 28 dni. Po odstawieniu leku niedokrwistość ustępowała całkowicie lub częściowo u większości pacjentów, niezależnie od zastosowanego leczenia.⁸

Zakażenia związane z cewnikami dożylnymi

Obserwowano zmienną umieralność w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z zakażeniami krwi wywołanymi przez bakterie Gram-dodatnie, związanymi ze stosowaniem cewników dożylnych. Stwierdzono większą umieralność wśród pacjentów leczonych linezolidem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi wankomycynę, dikloksacylinę lub oksacylinę [78/363 (21,5%) vs. 58/363 (16,0%)].⁹

Współczynniki umieralności były podobne u pacjentów z zakażeniem wywołanym wyłącznie przez bakterie Gram-dodatnie, ale były istotnie większe (p=0,0162) w grupie pacjentów przyjmujących linezolid z zakażeniem innym patogenem lub bez patogenu na początku leczenia. Największe różnice występowały w czasie leczenia i do 7 dni po jego zakończeniu. W trakcie badania u większej liczby pacjentów otrzymujących linezolid rozwinęło się zakażenie bakteriami Gram-ujemnymi, co przyczyniło się do większej umieralności.¹⁰

W powikłanych zakażeniach skóry i tkanek miękkich linezolid można stosować u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym jednoczesnym zakażeniem bakteriami Gram-ujemnymi wyłącznie wtedy, gdy nie są dostępne inne metody leczenia. W takich przypadkach konieczne jest jednoczesne wdrożenie leczenia przeciwko bakteriom Gram-ujemnym.¹¹

Biegunka i zapalenie jelita grubego związane z antybiotykoterapią

Podczas stosowania prawie każdego antybiotyku, w tym linezolidu, notowano występowanie biegunki i zapalenia jelita grubego, w tym rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego i biegunki związanej z zakażeniem Clostridium difficile. Nasilenie objawów może być różne – od lekkiej biegunki do zapalenia okrężnicy zakończonego zgonem.¹²

W przypadku wystąpienia ciężkiej biegunki podczas lub po stosowaniu linezolidu konieczne jest rozważenie takiego rozpoznania. Jeśli podejrzewa się lub potwierdzono związek biegunki lub zapalenia okrężnicy ze stosowaniem antybiotyku, należy:

• Natychmiast przerwać stosowanie leku przeciwbakteryjnego (w tym linezolidu)
• Rozpocząć odpowiednie leczenie
• Unikać stosowania leków hamujących perystaltykę jelit, które są przeciwwskazane w tej sytuacji¹³

Kwasica mleczanowa

Podczas stosowania linezolidu obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej. U pacjentów, u których podczas leczenia linezolidem wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe kwasicy metabolicznej, takie jak:

• Nawracające nudności lub wymioty
• Ból brzucha
• Niskie stężenie wodorowęglanów
• Hiperwentylacja

konieczna jest natychmiastowa interwencja medyczna. W przypadku rozwoju kwasicy mleczanowej, dalsze stosowanie linezolidu powinno być uzależnione od oceny stosunku korzyści do ryzyka.¹⁴

Zaburzenia mitochondrialne

Linezolid hamuje syntezę białek mitochondrialnych, co może prowadzić do wystąpienia następujących działań niepożądanych:

• Kwasica mleczanowa
• Niedokrwistość
• Neuropatia nerwu wzrokowego
• Neuropatia obwodowa

Ryzyko tych działań niepożądanych wzrasta przy stosowaniu leku przez okres dłuższy niż 28 dni.¹⁵

Zespół serotoninowy

Zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego związanego z jednoczesnym stosowaniem linezolidu i leków o działaniu serotoninergicznym, takich jak:

• Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
• Opioidy

Jednoczesne stosowanie linezolidu i leków serotoninergicznych jest przeciwwskazane, z wyjątkiem sytuacji, gdy jest to bezwzględnie konieczne. W takich przypadkach pacjent wymaga ścisłej obserwacji pod kątem objawów zespołu serotoninowego, takich jak:

• Zaburzenia funkcji poznawczych
• Hipertermia
• Wzmożenie odruchów
• Brak koordynacji ruchowej

W przypadku wystąpienia tych objawów lekarz powinien rozważyć odstawienie jednego lub obu leków. Po odstawieniu leku serotoninergicznego mogą wystąpić objawy z odstawienia.¹⁶

Hiponatremia i zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH)

U niektórych pacjentów leczonych linezolidem obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). Zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w surowicy, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka, takich jak:

• Pacjenci w podeszłym wieku
• Pacjenci przyjmujący leki mogące zmniejszać stężenie sodu we krwi (np. tiazydowe leki moczopędne, jak hydrochlorotiazyd)¹⁷

Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego

U pacjentów leczonych linezolidem raportowano przypadki:

• Neuropatii obwodowej
• Neuropatii nerwu wzrokowego
• Zapalenia nerwu wzrokowego

Te działania niepożądane mogą postępować do utraty wzroku i dotyczyły głównie pacjentów leczonych dłużej niż przez zalecany czas 28 dni.¹⁸

Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów pogorszenia widzenia, takich jak:

• Zmiana ostrości widzenia
• Zmiana widzenia barw
• Niewyraźne widzenie
• Ubytki w polu widzenia

W takich przypadkach zaleca się bezzwłoczne skierowanie pacjenta na badanie okulistyczne. U pacjentów otrzymujących linezolid dłużej niż przez 28 dni należy regularnie kontrolować czynność narządu wzroku.¹⁹

W przypadku wystąpienia neuropatii obwodowej lub neuropatii nerwu wzrokowego, kontynuację leczenia linezolidem należy uzależnić od indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.²⁰

Zwiększone ryzyko neuropatii może występować u pacjentów z gruźlicą, którzy obecnie lub niedawno przyjmowali leki przeciw mykobakteriom.²¹

Drgawki

U pacjentów leczonych linezolidem obserwowano występowanie drgawek. W większości przypadków stwierdzono występowanie drgawek w przeszłości lub czynników ryzyka drgawek. Zaleca się zebranie szczegółowego wywiadu od pacjenta dotyczącego wcześniejszych epizodów drgawek.²²

Inhibitory monoaminooksydazy

Linezolid jest odwracalnym, niewybiórczym inhibitorem monoaminooksydazy (IMAO), jednakże w dawkach stosowanych w leczeniu przeciwbakteryjnym nie wykazuje działania przeciwdepresyjnego. Dostępne dane dotyczące interakcji leków i bezpieczeństwa stosowania linezolidu u pacjentów z chorobami współistniejącymi i/lub przyjmujących leki, które mogą oddziaływać z inhibitorami MAO, są bardzo ograniczone. W związku z tym nie zaleca się stosowania linezolidu w takich okolicznościach, chyba że możliwa jest ścisła obserwacja i monitorowanie stanu pacjenta.²³

Stosowanie z pokarmami bogatymi w tyraminę

Pacjentów należy poinformować o konieczności ograniczenia spożycia pokarmów bogatych w tyraminę podczas terapii linezolidem.²⁴

Nadkażenie

Stosowanie antybiotyków może niekiedy prowadzić do nadmiernego namnożenia niewrażliwych drobnoustrojów. Na przykład w czasie badań klinicznych u około 3% pacjentów przyjmujących zalecone dawki linezolidu wystąpiła kandydoza związana ze stosowaniem leku. W przypadku wystąpienia nadkażenia w trakcie terapii linezolidem należy wdrożyć odpowiednie leczenie.²⁵

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek: U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek linezolid należy stosować ze szczególną ostrożnością i tylko wtedy, gdy przewidywana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko.²⁶

Pacjenci z niewydolnością wątroby: U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby linezolid należy stosować jedynie wtedy, gdy przewidywana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko.²⁷

Wpływ na płodność

Linezolid powodował przemijające zmniejszenie płodności i nieprawidłową morfologię plemników u dorosłych samców szczurów narażonych na działanie leku w stopniu podobnym do występującego u ludzi. Wpływ linezolidu na męski układ rozrodczy u ludzi nie został dotychczas określony.²⁸

Ograniczenia badań klinicznych

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności linezolidu podawanego dłużej niż przez 28 dni. Kontrolowane badania kliniczne nie obejmowały pacjentów ze stopą cukrzycową, odleżynami, zmianami spowodowanymi niedokrwieniem, ciężkimi oparzeniami lub zgorzelą. W związku z tym doświadczenie dotyczące stosowania linezolidu w takich przypadkach jest ograniczone.²⁹

Informacje o substancjach pomocniczych

Linezolid Eugia w postaci roztworu do infuzji zawiera substancje pomocnicze, które mogą wymagać uwzględnienia u określonych grup pacjentów:

Powyższe zawartości substancji pomocniczych należy wziąć pod uwagę przed zastosowaniem leku u pacjentów z określonymi ograniczeniami dietetycznymi.³⁰