Właściwości farmakokinetyczne linezolidu

Linezolid składa się głównie z (s)-linezolidu, który jest biologicznie czynny i ulega metabolizmowi do nieaktywnych pochodnych. Produkt Linezolid Eugia, dostępny w postaci roztworu do infuzji o stężeniu 2 mg/ml, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie terapeutyczne.¹

Wchłanianie

Linezolid charakteryzuje się szybkim i znacznym wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu. Bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 100%, co potwierdzono w krzyżowych badaniach porównujących podanie doustne i dożylne. Warto zaznaczyć, że pokarm nie wpływa znacząco na wchłanianie linezolidu, a biodostępność z zawiesiny doustnej jest porównywalna z biodostępnością z tabletek powlekanych.²

Stężenia w osoczu

W stanie stacjonarnym, po dożylnym podawaniu linezolidu w dawce 600 mg dwa razy na dobę, średnie wartości Cmax i Cmin oraz odchylenie standardowe [OS] wynoszą odpowiednio 15,1 [2,5] mg/L i 3,68 [2,68] mg/L. W porównaniu, po doustnym podawaniu tej samej dawki, wartości Cmax i Cmin wynoszą odpowiednio 21,2 [5,8] mg/L i 6,15 [2,94] mg/L. Stan stacjonarny ustala się stosunkowo szybko, już do drugiego dnia podawania leku.³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji linezolidu w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych wynosi średnio około 40-50 litrów, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi około 31% i nie zależy od stężenia leku.⁴

Przenikanie do płynów ustrojowych

Badania z udziałem ograniczonej liczby ochotników dostarczyły cennych informacji na temat przenikania linezolidu do różnych płynów ustrojowych po podaniu wielokrotnym. Stosunek stężeń linezolidu w ślinie i pocie do stężenia w osoczu wynosi odpowiednio 1,2:1,0 i 0,55:1,0. W przypadku płynu nabłonka wyściółkowego i komórek pęcherzyków płucnych, stosunek stężeń linezolidu do stężenia w osoczu, wyznaczony na podstawie wartości Cmax w stanie stacjonarnym, wynosi odpowiednio 4,5:1,0 i 0,15:1,0.⁵

W małym badaniu z udziałem pacjentów z wodogłowiem, z założonymi zastawkami komorowo-otrzewnowymi i z zasadniczo niezmienionymi zapalnie oponami mózgowymi, stosunek stężenia linezolidu w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu (przy Cmax po podaniu wielokrotnym) wynosił 0,7:1,0, co wskazuje na dobre przenikanie leku do płynu mózgowo-rdzeniowego.⁶

Metabolizm

Linezolid jest metabolizowany przede wszystkim w wyniku utleniania pierścienia morfolinowego, co prowadzi głównie do powstania dwóch nieaktywnych pochodnych z otwartym pierścieniem:

• Kwas aminoetoksyoctowy (PNU-142300) – powstaje w mniejszych ilościach⁷
• Hydroksyetyloglicyna (PNU-142586) – główny metabolit występujący u ludzi, powstaje w wyniku przemian nieenzymatycznych⁸

Opisano również inne, drugorzędne, nieaktywne metabolity.⁹

Eliminacja

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z lekką do umiarkowanej niewydolnością nerek, linezolid w stanie stacjonarnym jest wydalany głównie przez nerki w następujący sposób:

• 40% w postaci metabolitu PNU-142586
• 30% w postaci leku macierzystego
• 10% w postaci metabolitu PNU-142300

W kale lek macierzysty praktycznie nie występuje, natomiast metabolity PNU-142586 i PNU-142300 występują w ilościach odpowiadających około 6% i 3% dawki.¹⁰

Okres półtrwania linezolidu w fazie eliminacji wynosi około 5-7 godzin. Klirens pozanerkowy stanowi około 65% całkowitego klirensu linezolidu. Zwiększanie dawki wiąże się z nieznaczną nieliniowością klirensu, co może wynikać z mniejszego nerkowego i pozanerkowego klirensu linezolidu przy większych stężeniach leku. Jednak różnice w klirensie są małe i nie wpływają na okres półtrwania w fazie eliminacji.¹¹

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min) po podaniu pojedynczej dawki 600 mg obserwowano 7-8-krotne zwiększenie ekspozycji na dwa główne metabolity linezolidu w osoczu. Nie obserwowano jednak zwiększenia wartości pola pod krzywą AUC substancji macierzystej.<sup data-drug="Linezolid Eugia" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (tzn. z klirensem kreatyniny 12

Podczas hemodializy usuwana jest pewna ilość głównych metabolitów linezolidu, jednakże ich stężenie w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 600 mg jest nadal znacząco większe po dializie niż stężenie obserwowane u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z niewielką do umiarkowanej niewydolnością nerek.¹³

W badaniu 24 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, z których 21 było regularnie poddawanych hemodializie, po kilku dniach podawania linezolidu maksymalne stężenia w osoczu dwóch głównych metabolitów były około 10-krotnie większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenia linezolidu nie ulegały zmianie. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało ustalone ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania.¹⁴

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Ograniczone dane wskazują, że farmakokinetyka linezolidu oraz jego metabolitów (PNU-142300 i PNU-142586) nie ulega zmianie u pacjentów z niewielką do umiarkowanej niewydolnością wątroby (klasa A lub B wg Childa-Pugha). Nie oceniano farmakokinetyki linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha), jednak ze względu na to, że linezolid jest metabolizowany w procesach nieenzymatycznych, można przypuszczać, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają znacząco na jego metabolizm.¹⁵

Dzieci i młodzież (< 18 lat)

Brak jest wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności linezolidu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, dlatego nie zaleca się jego podawania pacjentom z tej grupy wiekowej.<sup data-drug="Linezolid Eugia" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności linezolidu u dzieci i młodzieży (w wieku 16

Badania farmakokinetyczne wskazują na istotne różnice w zależności od wieku:

• Dzieci (1 tydzień – 12 lat): klirens linezolidu (w przeliczeniu na kg masy ciała) jest większy niż u dorosłych, ale zmniejsza się wraz z wiekiem¹⁷
• Noworodki (pierwszy tydzień życia): klirens ogólnoustrojowy linezolidu zwiększa się szybko, co powoduje największą ekspozycję na linezolid w pierwszym dniu po urodzeniu przy dawce 10 mg/kg mc. co 8 godzin. Nie należy jednak spodziewać się nadmiernej kumulacji leku ze względu na szybki wzrost klirensu w tym okresie¹⁸
• Młodzież (12-17 lat): farmakokinetyka linezolidu po podaniu dawki 600 mg jest podobna jak u dorosłych, co oznacza podobną ekspozycję na lek przy dawkowaniu 600 mg co 12 godzin¹⁹

Dawkowanie 10 mg/kg mc. co 8 godzin u dzieci w wieku od 1 tygodnia do 12 lat zapewnia ekspozycję na linezolid zbliżoną do ekspozycji występującej u dorosłych po podaniu 600 mg dwa razy na dobę.²⁰

U dzieci z zastawką komorowo-otrzewnową, którym podawano linezolid w dawce 10 mg/kg mc. co 12 lub co 8 godzin, obserwowano zmienne stężenie linezolidu w płynie mózgowo-rdzeniowym, zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i dawek wielokrotnych. Nie udało się uzyskać ani utrzymać stałego stężenia leczniczego w płynie mózgowo-rdzeniowym, dlatego nie zaleca się stosowania linezolidu w leczeniu empirycznym u dzieci z zakażeniami ośrodkowego układu nerwowego.²¹

Pacjenci w podeszłym wieku

Właściwości farmakokinetyczne linezolidu nie zmieniają się znacząco u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.²²

Płeć

U kobiet obserwuje się pewne różnice w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu z mężczyznami:

• Objętość dystrybucji jest nieco mniejsza niż u mężczyzn
• Średni klirens, po uwzględnieniu masy ciała, jest mniejszy o około 20%
• Stężenia linezolidu w osoczu są większe, co może częściowo wynikać z różnic w masie ciała

Jednak średni okres półtrwania linezolidu nie różni się znacząco u mężczyzn i kobiet, co pozwala oczekiwać, że stężenie linezolidu w osoczu u kobiet nie będzie się zwiększało znacząco powyżej stężeń dobrze tolerowanych. Z tego powodu dostosowanie dawki u kobiet nie jest konieczne.²³