Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Linezolid Eugia

Linezolid Eugia (2 mg/ml roztwór do infuzji) został poddany szeregowi badań przedklinicznych w celu określenia jego bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowy przegląd tych danych, który obejmuje wpływ na płodność i reprodukcję, badania toksykologiczne oraz ocenę potencjału genotoksycznego i rakotwórczego.¹

Wpływ na płodność i zdolność rozrodczą

Badania przeprowadzone na samcach szczurów wykazały, że linezolid zmniejsza płodność i zdolności rozrodcze przy stężeniach w osoczu zbliżonych do tych, które mogą występować u ludzi. Zaobserwowano, że efekt ten ma charakter przemijający u dojrzałych płciowo zwierząt, natomiast utrzymywał się przez dłuższy czas u osobników młodych, otrzymujących linezolid przez prawie cały okres dojrzewania płciowego.²

U szczurów zaobserwowano następujące zmiany morfologiczne związane z podawaniem linezolidu:

• Nieprawidłowa morfologia nasienia w jądrach dorosłych szczurów
• Przerost nabłonka w najądrzu
• Hiperplazja komórek w najądrzu
• Wpływ na dojrzewanie plemników

Co istotne, podanie testosteronu nie wpływało na zmiany płodności wywołane przez linezolid.³

W badaniach na psach otrzymujących linezolid przez okres 1 miesiąca nie zaobserwowano przerostu nabłonka najądrzy, natomiast wystąpiły zmiany w masie gruczołu krokowego, jąder oraz najądrzy.⁴

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję

Badania toksycznego wpływu linezolidu na reprodukcję przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych:

Badania na myszach i szczurach

Badania na myszach i szczurach nie wykazały teratogennego działania linezolidu, gdy ekspozycja była 4-krotnie większa (myszy) lub porównywalna (szczury) do ekspozycji u ludzi. Jednakże zaobserwowano następujące efekty toksyczne:⁵

U myszy (przy tych samych stężeniach):

• Toksyczny wpływ na ciężarne samice
• Zwiększenie śmiertelności zarodków (włącznie z całkowitą utratą miotów)
• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Nasilenie genetycznych skłonności do występowania nieprawidłowości w budowie mostka u badanego szczepu myszy

U szczurów:

• Niewielkie działanie toksyczne u ciężarnych samic, gdy narażenie było mniejsze niż spodziewane u ludzi
• Niewielkie działanie toksyczne na płód objawiające się:
  • Zmniejszeniem masy ciała
  • Zmniejszonym kostnieniem mostka
  • Zmniejszoną przeżywalnością potomstwa
  • Lekkim opóźnieniem dojrzewania

Po skojarzeniu potomstwa szczurów w nowym pokoleniu zaobserwowano przemijające, zależne od dawki, zwiększenie częstości utraty zarodków przed implantacją oraz zmniejszoną płodność.⁶

Badania na królikach

U królików zmniejszenie masy ciała płodów występowało wyłącznie w przypadku działania toksycznego na organizm matki, co objawiało się:

• Objawami klinicznymi
• Zmniejszeniem przyrostu masy ciała
• Zmniejszeniem ilości spożywanego pokarmu

Efekty te obserwowano przy niskim poziomie narażenia, stanowiącym zaledwie 0,06 narażenia przewidywanego u ludzi na podstawie wartości AUC. Warto podkreślić, że króliki są znane z wysokiej wrażliwości na działanie antybiotyków.⁷

Przenikanie do mleka

Badania wykazały, że linezolid i jego metabolity przenikają do mleka karmiących samic szczura i osiągają w nim stężenia większe niż w osoczu.⁸

Wpływ na szpik kostny

U szczurów i psów linezolid powodował przemijające zahamowanie czynności szpiku kostnego.⁹

Wpływ na układ nerwowy

Badania na szczurach otrzymujących doustnie linezolid przez 6 miesięcy w dawce 80 mg/kg mc./dobę wykazały:

• Nieodwracalne, minimalne lub niewielkie zmiany zwyrodnieniowe aksonów nerwów kulszowych
• Minimalne zmiany zwyrodnieniowe w nerwach kulszowych u 1 samca po 3 miesiącach przy tej samej dawce

Przeprowadzono także szczegółową ocenę morfologiczną tkanek utrwalonych perfuzyjnie w celu wykrycia ewentualnych zmian zwyrodnieniowych w nerwie wzrokowym. W wyniku tych badań stwierdzono minimalne lub umiarkowane zmiany zwyrodnieniowe u 2 z 3 samców szczurów po 6 miesiącach podawania linezolidu. Jednakże bezpośredni związek przyczynowy ze stosowaniem leku nie był jednoznaczny ze względu na:

• Ostry charakter zmian
• Niesymetryczne rozmieszczenie zmian

Co istotne, obserwowane zmiany zwyrodnieniowe nerwu wzrokowego były mikroskopowo porównywalne z samoistnymi jednostronnymi zmianami zwyrodnieniowymi opisywanymi u starzejących się szczurów i mogą stanowić nasilenie powszechnie występujących zmian podstawowych.¹⁰

Ocena genotoksyczności i potencjału rakotwórczego

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka, poza tym co zostało opisane w innych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego.¹¹

Nie przeprowadzono badań rakotwórczości i onkogenności linezolidu ze względu na:

• Krótki czas podawania leku w praktyce klinicznej
• Brak potencjału genotoksycznego w przeprowadzonych badaniach

Powyższe czynniki wskazują na niskie prawdopodobieństwo działania rakotwórczego związanego ze stosowaniem linezolidu.¹²