Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Linagliptyna, główny składnik aktywny leku Linatra, wykazuje stosunkowo niewielką skłonność do wywoływania istotnych klinicznie interakcji. Jednak ze względu na jej mechanizm działania oraz cechy farmakokinetyczne, pewne interakcje zostały zidentyfikowane i wymagają uwagi personelu medycznego.¹

Ocena interakcji w warunkach in vitro

W badaniach in vitro wykazano, że linagliptyna działa jako słaby inhibitor kompetycyjny izoenzymu CYP3A4 oraz wykazuje słabe do umiarkowanego hamowanie mechanizmu działania tego izoenzymu. Istotne jest jednak, że linagliptyna nie hamuje aktywności innych izoenzymów CYP oraz nie indukuje izoenzymów CYP. Substancja ta jest substratem glikoproteiny P i wykazuje niewielką siłę hamującą w stosunku do transportu digoksyny, który odbywa się za pośrednictwem tej glikoproteiny. Biorąc pod uwagę powyższe właściwości oraz wyniki badań interakcji in vivo, prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji z innymi substratami glikoproteiny P jest niewielkie.²

Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę

Przeprowadzone badania kliniczne dostarczyły istotnych informacji na temat wpływu niektórych leków na farmakokinetykę linagliptyny:

• Ryfampicyna – silny induktor glikoproteiny P i CYP3A4. Jednoczesne wielokrotne podawanie 5 mg linagliptyny z ryfampicyną powoduje zmniejszenie AUC linagliptyny w stanie stacjonarnym o 39,6% oraz Cmax o 43,8%. Obserwowano również zmniejszenie hamowania DPP-4 na poziomie minimalnym o około 30%. W związku z tym, pełna skuteczność linagliptyny stosowanej jednocześnie z silnymi induktorami P-gp może być trudna do osiągnięcia, szczególnie przy długotrwałym podawaniu tych induktorów.³
• Inne silne induktory glikoproteiny P i CYP3A4 – takie jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina – nie zostały przebadane pod kątem jednoczesnego podawania z linaglptyną, jednak można przypuszczać, że mogą wywierać podobny wpływ jak ryfampicyna.⁴
• Rytonawir – silny inhibitor glikoproteiny P i CYP3A4. Jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny z wieloma doustnymi dawkami 200 mg rytonawiru powodowało około dwukrotne i trzykrotne zwiększenie odpowiednio AUC i Cmax linagliptyny. Stężenie niezwiązanej linagliptyny, które przy dawce terapeutycznej wynosi zazwyczaj <1%, zwiększało się czterokrotnie-pięciokrotnie po jednoczesnym podaniu z rytonawirem. Symulacje wskazały jednak, że zwiększenie ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją, więc zmian tych nie uznano za klinicznie istotne. Podobnie nie należy oczekiwać znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny P i/lub CYP3A4.⁵
• Metformina – podawanie wielu dawek 850 mg metforminy trzy razy na dobę jednocześnie z 10 mg linagliptyny raz na dobę nie powodowało klinicznie znaczących zmian w farmakokinetyce linagliptyny u zdrowych ochotników.⁶
• Pochodne sulfonylomocznika – farmakokinetyka 5 mg linagliptyny w stanie stacjonarnym nie ulegała zmianie podczas jednoczesnego podania pojedynczej dawki 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu).⁷

Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze

W badaniach klinicznych linagliptyna nie wykazywała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę różnych leków, co potwierdza niewielką tendencję do powodowania interakcji z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glikoproteiny P oraz transportera kationów organicznych (OCT).⁸

• Metformina – jednoczesne podawanie wielu dobowych dawek 10 mg linagliptyny z 850 mg metforminy (substrat OCT) nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy u zdrowych ochotników, co wskazuje, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu za pośrednictwem OCT.⁹
• Pochodne sulfonylomocznika – jednoczesne podawanie wielu doustnych dawek 5 mg linagliptyny z pojedynczą doustną dawką 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu) powodowało klinicznie nieistotne zmniejszenie o 14% zarówno AUC, jak i Cmax glibenklamidu. Ponieważ glibenklamid jest metabolizowany głównie przez CYP2C9, dane te dodatkowo potwierdzają, że linagliptyna nie jest inhibitorem CYP2C9. Nie należy oczekiwać znaczących klinicznie interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika (np. glipizydem, tolbutamidem i glimepirydem), które podobnie jak glibenklamid są eliminowane głównie przez CYP2C9.¹⁰
• Digoksyna – jednoczesne podawanie wielu dawek dobowych 5 mg linagliptyny z wieloma dawkami 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na farmakokinetykę digoksyny u zdrowych ochotników, co wskazuje, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu za pośrednictwem glikoproteiny P in vivo.¹¹
• Warfaryna – podawanie wielu dobowych dawek 5 mg linagliptyny nie powodowało zmiany farmakokinetyki S(-) lub R(+) warfaryny (substrat CYP2C9) podawanej w dawce pojedynczej.¹²
• Symwastatyna – podawanie wielu dobowych dawek linagliptyny miało minimalny wpływ na farmakokinetykę symwastatyny (wrażliwy substrat CYP3A4) w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników. Po podaniu dawki 10 mg linagliptyny (większej od dawek terapeutycznych) jednocześnie z 40 mg symwastatyny na dobę codziennie przez 6 dni, wartość AUC symwastatyny w osoczu zwiększyła się o 34%, a wartość Cmax w osoczu o 10%.¹³
• Doustne środki antykoncepcyjne – jednoczesne podawanie 5 mg linagliptyny nie powodowało zmian farmakokinetyki lewonorgestrelu ani etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym.¹⁴

Interakcje z alkoholem

W dostępnych danych z charakterystyki produktu leczniczego Linatra nie przedstawiono bezpośrednich informacji o interakcjach linagliptyny z alkoholem. Jednak ze względu na ogólną wiedzę medyczną na temat leków przeciwcukrzycowych, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i stosowaniu linagliptyny.

Alkohol może wpływać na kontrolę glikemii u pacjentów przyjmujących leki przeciwcukrzycowe. Spożycie alkoholu może:

• Powodować hipoglikemię, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodnymi sulfonylomocznika czy insuliną)
• Wpływać na zdolność pacjentów do rozpoznawania objawów hipoglikemii
• Zaburzać regularność przyjmowania posiłków, co może prowadzić do wahań poziomu glukozy we krwi

Pacjenci stosujący Linatrę powinni zostać poinformowani o potencjalnych zagrożeniach związanych ze spożywaniem alkoholu podczas terapii oraz o konieczności monitorowania poziomu glukozy we krwi, szczególnie jeśli spożywają alkohol.

Tabela interakcji