Właściwości farmakodynamiczne leku

Linagliptyna jest lekiem przeciwcukrzycowym należącym do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), sklasyfikowanym pod kodem ATC: A10BH05. Substancja czynna znajduje zastosowanie w leczeniu cukrzycy typu 2, wykazując określony mechanizm działania oraz udokumentowaną skuteczność kliniczną potwierdzoną w badaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Linagliptyna działa jako inhibitor enzymu DPP-4 (dipeptydylopeptydaza 4, EC 3.4.14.5), który odpowiada za inaktywację hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy). Enzymatyczny rozkład tych hormonów przez DPP-4 zachodzi bardzo szybko, co ogranicza ich naturalną aktywność. W warunkach fizjologicznych inkretyny uczestniczą w regulacji homeostazy glukozy, wydzielane są w niskim stężeniu podstawowym przez cały dzień, a ich stężenie gwałtownie wzrasta po spożyciu posiłku.²

Mechanizm działania linagliptyny polega na zwiększeniu i przedłużeniu aktywności hormonów inkretynowych poprzez:

• Zwiększenie biosyntezy i wydzielania insuliny z komórek beta trzustki przez GLP-1 i GIP w warunkach normoglikemii oraz hiperglikemii
• Zmniejszenie wydzielania glukagonu z komórek alfa trzustki przez GLP-1, co prowadzi do redukcji uwalniania glukozy z wątroby

Linagliptyna charakteryzuje się wysoką skutecznością odwracalnego wiązania z DPP-4, co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn i przedłużenia utrzymywania się ich aktywnych form. Co istotne, działanie leku jest zależne od stężenia glukozy – zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu tylko przy podwyższonych wartościach glikemii. Linagliptyna wykazuje wysoką selektywność wobec DPP-4, działając ponad 10 tysięcy razy bardziej wybiórczo w porównaniu z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa linagliptyny została przeprowadzona w ramach 8 randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych III fazy z udziałem 5239 pacjentów z cukrzycą typu 2, spośród których 3319 otrzymywało linagliptynę. W badaniach tych uczestniczyło:

• 929 pacjentów w wieku ≥65 lat
• 1238 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek
• 143 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek

Wyniki badań wykazały, że linagliptyna podawana raz na dobę powodowała klinicznie istotną poprawę kontroli glikemii bez klinicznie znaczącego wpływu na masę ciała. Efekt obniżenia odsetka hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c) był porównywalny w różnych podgrupach pacjentów, niezależnie od płci, wieku, funkcji nerek czy wskaźnika masy ciała (BMI). Zauważono, że wyższy wyjściowy odsetek HbA1c korelował z większą redukcją tego parametru po zastosowaniu leczenia. Analiza zbiorcza danych wykazała istotnie większe obniżenie HbA1c u pacjentów rasy azjatyckiej (0,8%) w porównaniu z pacjentami rasy białej (0,5%).⁴

Linagliptyna w monoterapii

Skuteczność i bezpieczeństwo linagliptyny stosowanej w monoterapii oceniano w 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Lek podawany raz na dobę w dawce 5 mg skutkował znaczącą poprawą poziomu HbA1c, ze średnią redukcją o 0,69% w porównaniu z placebo u pacjentów z początkową wartością HbA1c około 8%. Zaobserwowano również istotną poprawę w zakresie stężenia glukozy na czczo (FPG) oraz stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (PPG) w porównaniu z placebo. Częstość występowania hipoglikemii w grupie przyjmującej linagliptynę była zbliżona do obserwowanej w grupie placebo.⁵

Przeprowadzono również 18-tygodniowe badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, oceniające monoterapię linagliptyną u pacjentów, u których monoterapia metforminą była niewłaściwa ze względu na nietolerancję lub przeciwwskazana z powodu zaburzeń czynności nerek. W badaniu tym linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA1c (redukcja o 0,57% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA1c wynoszącej 8,09%. Dodatkowo stwierdzono istotną poprawę stężenia glukozy na czczo w porównaniu z placebo. Częstość występowania hipoglikemii utrzymywała się na poziomie porównywalnym z placebo.⁶

Linagliptyna jako terapia dodana

Dodanie do metforminy

W 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby oceniano skuteczność i bezpieczeństwo połączenia linagliptyny z metforminą. Linagliptyna spowodowała znaczącą poprawę odsetka HbA1c (redukcja o 0,64% w porównaniu z placebo) przy średniej wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8%. Wykazano również istotną poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) oraz stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (PPG) w porównaniu z placebo. Częstość występowania hipoglikemii w grupie linagliptyny utrzymywała się na poziomie podobnym do obserwowanego w grupie placebo.⁷

Dodanie do terapii skojarzonej metformina + pochodna sulfonylomocznika

W 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo linagliptyny w dawce 5 mg jako terapii dodanej u pacjentów, u których leczenie skojarzone metforminą i pochodną sulfonylomocznika nie zapewniało wystarczającej kontroli glikemii. Dodanie linagliptyny skutkowało znaczącą poprawą odsetka HbA1c (redukcja o 0,62% w porównaniu z placebo) przy średniej wyjściowej wartości HbA1c równej 8,14%. U pacjentów stwierdzono również istotną poprawę w zakresie stężenia glukozy na czczo (FPG) oraz stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (PPG) w porównaniu z placebo.⁸

Dodanie do terapii skojarzonej metformina + empagliflozyna

U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas terapii metforminą z empagliflozyną [10 mg (n=247) lub 25 mg (n=217)] zastosowano 24-tygodniowe leczenie linagliptyną w dawce 5 mg jako terapią dodaną. Skutkowało to zmniejszeniem skorygowanej średniej wartości HbA1c od punktu początkowego odpowiednio o:

• 0,53% przy empagliflozynie 10 mg [różnica znamienna wobec dodania placebo: -0,32% (95% CI -0,52; -0,13)]
• 0,58% przy empagliflozynie 25 mg [różnica znamienna wobec dodania placebo: -0,47% (95% CI -0,66; -0,28)]

Statystycznie istotnie większy odsetek pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥7,0% leczonych linagliptyną w dawce 5 mg osiągnął docelową wartość HbA1c <7% w porównaniu z placebo.<sup data-drug="Linatra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą z empagliflozyną [10 mg (n = 247) lub 25 mg (n = 217)] 24-tygodniowe leczenie linagliptyną w dawce 5 mg jako lekiem dodanym spowodowało zmniejszenie skorygowanej średniej wartości HbA1c od punktu początkowego o, odpowiednio, -0,53% [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,32% (95% CI – 0,52; 0,13] oraz -0,58% [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,47% (95% CI -0,66; -0,28)]. Statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥ 7,0% i leczonych linagliptyną w dawce 5 mg uzyskał docelową wartość HbA1c 9

Dodanie do terapii insulinowej

W 24-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania linagliptyny w dawce 5 mg do monoterapii insuliną lub do leczenia insuliną w skojarzeniu z metforminą i/lub pioglitazonem. Dołączenie linagliptyny skutkowało istotną poprawą odsetka HbA1c (redukcja o 0,65% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA1c wynoszącej 8,3%. Zaobserwowano również:

• Znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG)
• Wyższy odsetek pacjentów osiągających docelową wartość HbA1c <7,0% w grupie linagliptyny w porównaniu z placebo
• Brak istotnych różnic w masie ciała między grupami
• Nieistotny wpływ na stężenie lipidów w osoczu
• Zbliżoną częstość występowania hipoglikemii w obu grupach (22,2% linagliptyna vs 21,2% placebo)

Warto podkreślić, że wyniki te uzyskano stosując insulinę w stałej dawce (40,1 j.m.).<sup data-drug="Linatra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 24 tygodnie badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z kontrolą placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo włączenia dodatkowo linagliptyny w dawce 5 mg do monoterapii insuliną lub do leczenia insuliną w skojarzeniu z metforminą i (lub) pioglitazonem. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA1c (-0,65% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA1c wynoszącej 8,3%. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG), a docelową wartość HbA1c wynoszącą 10

Porównanie linagliptyny z glimepirydem – 24-miesięczne badanie

W badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo dodania linagliptyny w dawce 5 mg lub glimepirydu (średnia dawka 3 mg) do monoterapii metforminą u pacjentów z niewyrównaną glikemią uzyskano następujące wyniki:

• Zmniejszenie wartości HbA1c o średnio 0,16% w grupie linagliptyny (średnia początkowa wartość HbA1c 7,69%)
• Zmniejszenie wartości HbA1c o średnio 0,36% w grupie glimepirydu (średnia początkowa wartość HbA1c 7,69%)
• Średnia różnica w wartości HbA1c między grupami: 0,20% (97,5% CI 0,09-0,299)

Istotne różnice między grupami zaobserwowano w zakresie:

• Bezpieczeństwa terapii – częstość występowania hipoglikemii w grupie linagliptyny (7,5%) była znacząco niższa niż w grupie glimepirydu (36,1%)
• Wpływu na masę ciała – u pacjentów leczonych linagliptyną wystąpiło istotne zmniejszenie średniej masy ciała (-1,39 kg) w porównaniu ze znacznym zwiększeniem masy ciała u pacjentów otrzymujących glimepiryd (+1,29 kg)

Wyniki te wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa linagliptyny w porównaniu z pochodną sulfonylomocznika, przy nieco mniejszej skuteczności w zakresie obniżania HbA1c.¹¹

Linagliptyna u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek

Przeprowadzono 12-tygodniowe podwójnie zaślepione badanie skuteczności i bezpieczeństwa linagliptyny względem placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek, z kontynuacją przez kolejne 40 tygodni. Pacjenci otrzymywali stałą dawkę podstawowych leków przeciwcukrzycowych przez pierwsze 12 tygodni, a w czasie 40-tygodniowej kontynuacji możliwe były modyfikacje schematu leczenia. U większości badanych (80,5%) podstawą terapii była insulina stosowana w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym pochodnymi sulfonylomocznika, glinidami i pioglitazonem.¹²

Wyniki leczenia linagliptyną w tej grupie pacjentów:

• Znacząca poprawa odsetka HbA1c – zmiana o -0,59% w porównaniu z placebo po 12 tygodniach (przy średniej wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,2%)
• Utrzymująca się różnica wartości HbA1c względem placebo po 52 tygodniach wynosząca -0,72%
• Brak istotnych różnic masy ciała między grupami
• Zwiększona częstość występowania hipoglikemii w grupie linagliptyny w porównaniu z placebo z powodu wzrostu liczby bezobjawowych incydentów hipoglikemii (brak różnic w zakresie ciężkich incydentów hipoglikemii)

Badanie to potwierdza skuteczność linagliptyny u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, co jest istotne z uwagi na częste ograniczenia w stosowaniu innych doustnych leków przeciwcukrzycowych w tej grupie chorych.¹³

Linagliptyna u osób w podeszłym wieku

W 24-tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny u pacjentów w wieku ≥70 lat z cukrzycą typu 2. Chorzy otrzymywali jako leczenie podstawowe metforminę i/lub pochodną sulfonylomocznika, i/lub insulinę. Przez pierwsze 12 tygodni dawki podstawowych leków przeciwcukrzycowych pozostawały stałe, następnie możliwe było ich dostosowanie.¹⁴

Wyniki leczenia linagliptyną w populacji osób starszych:

• Istotna poprawa HbA1c – zmiana o -0,64% w porównaniu z placebo po 24 tygodniach (przy średniej wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 7,8%)
• Znacząca poprawa stężenia glukozy na czczo (FPG) w porównaniu z placebo
• Brak istotnych różnic masy ciała między grupami

Wyniki te wskazują na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny u osób starszych, co jest istotne z uwagi na rosnącą populację pacjentów geriatrycznych z cukrzycą typu 2.¹⁵

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Badanie CAROLINA

W randomizowanym badaniu CAROLINA porównującym linagliptynę z glimepirydem wzięło udział 6033 pacjentów z wczesną cukrzycą typu 2 i zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym lub potwierdzonymi powikłaniami. Pacjenci otrzymywali linagliptynę w dawce 5 mg (n=3023) lub glimepiryd w dawce 1-4 mg (n=3010) dodane do standardowego leczenia, uwzględniającego lokalne standardy dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Należy podkreślić, że 83% badanych otrzymywało metforminę jako terapię podstawową.¹⁶

Charakterystyka populacji badanej:

• Średni wiek: 64 lata
• 2030 (34%) pacjentów w wieku ≥70 lat
• 2089 (35%) pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową
• 1130 (19%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m²) na początku badania
• Średnia wartość HbA1c na początku badania: 7,15%

Głównym celem badania było wykazanie nie mniejszej skuteczności (non-inferiority) w odniesieniu do pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, który obejmował czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE).<sup data-drug="Linatra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Średni wiek populacji badania wynosił 64 lata i obejmował 2030 (34%) pacjentów w wieku ≥ 70 lat. Populacja badania obejmowała 2089 (35%) pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową i 1130 (19%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z eGFR 17

Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 6,25 roku, linagliptyna nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z glimepirydem. Wyniki te utrzymywały się niezależnie od tego, czy pacjenci byli leczeni metforminą czy nie.¹⁸

Istotne różnice między grupami zaobserwowano w zakresie bezpieczeństwa terapii. W całym okresie leczenia (mediana czasu leczenia 5,9 roku):

• Odsetek pacjentów z umiarkowaną bądź ciężką hipoglikemią wynosił 6,5% w grupie linagliptyny w porównaniu z 30,9% w grupie glimepirydu
• Ciężka hipoglikemia wystąpiła u 0,3% pacjentów w grupie linagliptyny w porównaniu z 2,2% w grupie glimepirydu

Wyniki te potwierdzają korzystny profil bezpieczeństwa linagliptyny w porównaniu z pochodną sulfonylomocznika w kontekście ryzyka hipoglikemii, przy jednoczesnym braku zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego.¹⁹

Stosowanie w populacji pediatrycznej

W odniesieniu do stosowania linagliptyny u dzieci i młodzieży, Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań w jednej lub kilku podgrupach populacji pediatrycznej z cukrzycą typu 2.²⁰