Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania linagliptyny

Dane przedkliniczne dotyczące linagliptyny zawartej w produkcie leczniczym Linatra (5 mg) opierają się na szeregu badań toksykologicznych, genotoksycznych, karcynogennych oraz wpływu na rozrodczość przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt. Wyniki tych badań dostarczają kompletnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa linagliptyny przed wprowadzeniem jej do stosowania klinicznego.¹

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

Toksyczność u gryzoni: W badaniach na myszach i szczurach po wielokrotnym podawaniu dawek linagliptyny ponad 300-krotnie przewyższających dawki stosowane u ludzi, zaobserwowano działania toksyczne głównie w obrębie wątroby, nerek oraz przewodu pokarmowego.²

U szczurów przy ekspozycji przekraczającej ponad 1500-krotnie ekspozycję u człowieka zaobserwowano wpływ na dodatkowe układy narządów, w tym:³

• Narządy rozrodcze – zmiany strukturalne i czynnościowe
• Tarczyca – zmiany w funkcjonowaniu gruczołu
• Narządy limfatyczne – wpływ na układ immunologiczny

Toksyczność u psów: W badaniach na psach, którym podawano średnie dawki linagliptyny, obserwowano silne reakcje pseudoalergiczne, które prowadziły do wtórnych zmian w układzie sercowo-naczyniowym. Te efekty uznano za specyficzne gatunkowo dla psów i niemające znaczenia w odniesieniu do ludzi.⁴

Toksyczność u naczelnych: U makaków jawajskich przy ekspozycji ponad 450-krotnie przekraczającej ekspozycję u człowieka, obserwowano działania toksyczne obejmujące:⁵

• Wątrobę – zmiany w parametrach enzymatycznych
• Nerki – zaburzenia funkcji
• Żołądek – zmiany w błonie śluzowej
• Narządy rozrodcze – modyfikacje funkcjonalne
• Układ immunologiczny – wpływ na grasicę, śledzionę i węzły chłonne

Przy ekspozycji ponad 100-krotnie przekraczającej ekspozycję u człowieka, u makaków jawajskich obserwowano głównie podrażnienie żołądka, co stanowiło główny efekt niepożądany przy niższych dawkach w porównaniu z innymi zmianami narządowymi.⁶

Badania genotoksyczności

Kompleksowe badania potencjału genotoksycznego linagliptyny oraz jej głównego metabolitu nie wykazały żadnych dowodów na działanie mutagenne czy genotoksyczne. Przeprowadzone testy objęły standardowy zestaw badań in vitro oraz in vivo, co pozwala na pełną ocenę potencjału uszkodzenia materiału genetycznego.⁷

Badania karcynogenności

Przeprowadzono dwuletnie badania karcynogenności z zastosowaniem doustnych dawek linagliptyny u szczurów i myszy. Wyniki badań nie dostarczyły żadnych dowodów na potencjał karcynogenny u szczurów ani u samców myszy.⁸

U samic myszy po zastosowaniu największej dawki (przekraczającej ponad 200-krotnie ekspozycję u człowieka) zaobserwowano zwiększoną częstość występowania chłoniaka złośliwego. Zjawisko to uznano za niezwiązane z terapią i nieistotne dla ludzi, ponieważ wynikało z wysoce zmiennego występowania tego typu chłoniaków w populacji podstawowej myszy.⁹

Na podstawie całościowej analizy wyników badań karcynogenności nie stwierdzono ryzyka działań karcynogennych linagliptyny u ludzi.¹⁰

Badania toksyczności reprodukcyjnej

Przeprowadzono kompleksowe badania dotyczące wpływu linagliptyny na reprodukcję, obejmujące ocenę płodności, wczesnego rozwoju embrionalnego oraz potencjalnego działania teratogennego. Wyznaczono parametry NOAEL (największa dawka, po której nie stwierdza się działań niepożądanych) dla różnych aspektów toksyczności reprodukcyjnej:

U królików nie zaobserwowano działań teratogennych nawet przy ekspozycji ponad 1000-krotnie przekraczającej ekspozycję u człowieka.¹¹

Na podstawie wszystkich uzyskanych wyników badań toksyczności reprodukcyjnej, stwierdzono, że wpływ linagliptyny na reprodukcję u ludzi przyjmujących dawki terapeutyczne jest mało prawdopodobny. Znaczące marginesy bezpieczeństwa pomiędzy dawkami wywołującymi efekty toksyczne u zwierząt a dawkami terapeutycznymi stosowanymi u ludzi zapewniają odpowiedni profil bezpieczeństwa w tym zakresie.¹²