Charakterystyka farmakokinetyki linagliptyny

Farmakokinetyka linagliptyny została szczegółowo zbadana zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Badania wykazały, że po doustnym podaniu dawki 5 mg linagliptyna jest szybko wchłaniana, a mediana czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T_max) wynosi 1,5 godziny po podaniu dawki.¹

Model kinetyczny i kumulacja

Profil stężeń linagliptyny w osoczu charakteryzuje się modelem trójfazowym. Szczególną cechą farmakokinetyki tego leku jest długi końcowy okres półtrwania wynoszący ponad 100 godzin, co wiąże się głównie z możliwym do wysycenia, dobrze dopasowanym wiązaniem linagliptyny z enzymem dipeptydylopeptydazą-4 (DPP-4). Warto podkreślić, że ten długi okres półtrwania nie powoduje kumulacji produktu leczniczego.²

Skuteczny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny po doustnym podaniu wielokrotnych dawek 5 mg wynosi około 12 godzin. Stan stacjonarny stężeń w osoczu jest osiągany po podaniu trzeciej dawki przy dawkowaniu raz na dobę. W stanie stacjonarnym wartość AUC (pole pod krzywą stężenia) linagliptyny w osoczu zwiększa się o około 33% w porównaniu z pierwszą dawką. Należy zwrócić uwagę na niewielką zmienność wartości AUC zarówno u pojedynczych pacjentów (12,6%), jak i pomiędzy pacjentami (28,5%).³

Farmakokinetyka linagliptyny przy ekspozycji całkowitej wykazuje nieliniowość ze względu na zależność wiązania leku z DPP-4 od stężenia. Całkowite stężenie linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększa się w sposób mniej niż proporcjonalny do dawki, natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki. Co istotne, profil farmakokinetyczny linagliptyny jest podobny zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2.⁴

Podstawowe procesy farmakokinetyczne

Wchłanianie

Bezwzględna biodostępność linagliptyny po podaniu doustnym wynosi około 30%. Przyjmowanie leku z pokarmem bogatym w tłuszcze wpływa na parametry farmakokinetyczne – powoduje wydłużenie czasu do osiągnięcia C_max o 2 godziny oraz zmniejszenie wartości C_max o 15%. Jednakże nie obserwuje się istotnego wpływu na wartość AUC_0-72godz. Z uwagi na brak klinicznie istotnego wpływu zmian wartości C_max i T_max, linagliptynę można podawać niezależnie od posiłków.⁵

Dystrybucja

Linagliptyna charakteryzuje się znacznym stopniem dystrybucji do tkanek. Średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg zdrowym osobom wynosi około 1110 litrów.⁶

Wiązanie linagliptyny z białkami osocza wykazuje zależność od stężenia. Przy stężeniu 1 nmol/l z białkami osocza wiąże się około 99% linagliptyny, natomiast przy stężeniach ≥ 30 nmol/l odsetek ten zmniejsza się do 75-89%. To zjawisko odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia leku. W dużych stężeniach, gdy DPP-4 jest w pełni wysycone, 70-80% linagliptyny wiąże się z innymi białkami osocza niż DPP-4, co oznacza, że 20-30% leku pozostaje w osoczu w stanie niezwiązanym.⁷

Metabolizm

Metabolizm odgrywa podrzędną rolę w eliminacji linagliptyny. Po doustnym podaniu znakowanej 10 mg [¹⁴C] linagliptyny około 5% radioaktywności zostało wydalane z moczem. Zidentyfikowano jeden główny metabolit, którego względna ekspozycja stanowi 13,3% ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym. Metabolit ten jest nieaktywny farmakologicznie i nie wpływa na aktywność linagliptyny w zakresie hamowania DPP-4 w osoczu.⁸

Eliminacja

Po doustnym podaniu znakowanej [¹⁴C] linagliptyny zdrowym osobom, około 85% podanej radioaktywności jest wydalane w ciągu 4 dni od podania dawki. Główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem (80%), podczas gdy z moczem wydalane jest jedynie około 5% dawki. Klirens nerkowy linagliptyny w stanie stacjonarnym wynosi około 70 ml/min.⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ różnych stopni przewlekłej niewydolności nerek na farmakokinetykę linagliptyny (dawka 5 mg) oceniono w otwartym badaniu klinicznym z wielokrotnym podawaniem dawek. Badaniem objęto pacjentów z niewydolnością nerek sklasyfikowaną na podstawie klirensu kreatyniny jako:<sup data-drug="Linatra" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W celu oceny farmakokinetyki linagliptyny (dawka 5 mg) u pacjentów z różnymi stopniami przewlekłej niewydolności nerek w porównaniu z kontrolną grupą zdrowych osób o prawidłowej czynności nerek przeprowadzono otwarte badanie kliniczne z wielokrotnym podawaniem dawek. Badaniem tym objęto pacjentów z niewydolnością nerek sklasyfikowaną na podstawie klirensu kreatyniny jako łagodną (od 50 do <80 ml/min), umiarkowaną (od 30 do < 50 ml/min) oraz ciężką (10

• łagodną (od 50 do <80 ml/min)
• umiarkowaną (od 30 do <50 ml/min)
• ciężką (<30 ml/min)
• hemodializowanych pacjentów ze schyłkowym stopniem niewydolności nerek (ESRD)

Dodatkowo porównano pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek (<30 ml/min) z pacjentami z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek. Klirens kreatyniny mierzono przy użyciu 24-godzinnego pomiaru klirensu kreatyniny w moczu lub szacowano na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy, korzystając ze wzoru Cockcrofta-Gaulta:<sup data-drug="Linatra" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ponadto pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek (11

CrCl = (140 – wiek) x masa ciała/72 x stężenie kreatyniny w surowicy [x 0,85 dla kobiet]
gdzie: wiek wyrażony w latach, masa ciała w kg, a stężenie kreatyniny w surowicy w mg/dl.

Wyniki badania wykazały, że:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na linagliptynę była porównywalna z osobami zdrowymi.
• Przy umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji – około 1,7 raza – w porównaniu z grupą kontrolną.
• Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była około 1,4 raza większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2 z prawidłową czynnością nerek.
• Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów z ESRD wskazywały na ekspozycję porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Ponadto nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej w stopniu znaczącym terapeutycznie. W związku z powyższym, u pacjentów nie jest konieczne dostosowywanie dawki linagliptyny ze względu na stopień niewydolności nerek.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono badanie u pacjentów bez cukrzycy z różnymi stopniami niewydolności wątroby według klasyfikacji Childa-Pugha (łagodna, umiarkowana i ciężka). Wykazano, że po wielokrotnym podaniu dawek po 5 mg linagliptyny, średnie wartości AUC i C_max były podobne do wartości uzyskanych w odpowiednio dobranych grupach kontrolnych złożonych ze zdrowych osób. W związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą, u których występują łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby.¹³

Wskaźnik masy ciała

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że wskaźnik masy ciała (BMI) nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Badania kliniczne przeprowadzone przed uzyskaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu obejmowały osoby o BMI do 40 kg/m². W związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na BMI.¹⁴

Płeć

Populacyjna analiza farmakokinetyczna danych z badań fazy I i fazy II wykazała, że płeć nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. W związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na płeć.¹⁵

Wiek

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że wiek nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat; najstarszy badany pacjent miał 78 lat) stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób. W związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek, u osób w wieku do 80 lat.¹⁶

Dzieci i młodzież

W pediatrycznym badaniu fazy 2 analizowano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawkach 1 mg i 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od >10 do <18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były zbliżone do tych obserwowanych u dorosłych uczestników. Wykazano, że dawka 5 mg linagliptyny cechuje się większą skutecznością niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72% w porównaniu z 32%, p=0,0050) oraz numerycznie większą redukcją skorygowanej średniej zmiany od wartości początkowej HbA1c (-0,63% w porównaniu z -0,48%, różnica nieznamienna). Ze względu na ograniczony charakter tego zestawienia danych, wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności.^{10 do 17}

Rasa

Analiza dostępnych danych farmakokinetycznych obejmujących pacjentów różnych ras (rasy białej oraz pochodzenia latynoskiego, afrykańskiego i azjatyckiego) wykazała, że rasa nie wpływa w sposób istotny na stężenia linagliptyny w osoczu. Dodatkowo, dedykowane badania fazy I u zdrowych ochotników z Japonii i Chin oraz u zdrowych ochotników rasy białej potwierdziły podobieństwo parametrów farmakokinetycznych linagliptyny niezależnie od rasy. W związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na przynależność rasową.¹⁸