Właściwości farmakokinetyczne leku Lidocaini hydrochloridum Noridem

Lidokaina jest lekiem miejscowo znieczulającym, którego właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się złożoną dystrybucją, metabolizmem i eliminacją. Prezentowany opis dotyczy szczegółowej analizy farmakokinetyki lidokainy chlorowodorku w postaci roztworu do wstrzykiwań o stężeniu 10 mg/ml.¹

Wchłanianie

Stężenie lidokainy w osoczu po podaniu jest zależne od miejsca i sposobu aplikacji, przy czym istnieje niewielka korelacja między ilością wstrzykniętego leku a maksymalnym stężeniem osiąganym w osoczu. Przy podaniu dożylnym biodostępność lidokainy wynosi 100%.²

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia po podaniu leku jest zróżnicowany w zależności od drogi podania:

• Podanie dożylne – maksymalne stężenie uzyskuje się najpóźniej w ciągu 30 minut, przy czym u większości pacjentów występuje ono już po 10-20 minutach³
• Blokada międzyżebrowa – po wstrzyknięciu domięśniowym 400 mg lidokainy chlorowodorku jednowodnego, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi 6,48 mg/l i jest osiągane po 5-15 minutach (tmax)⁴
• Podanie podskórne – wartości Cmax osiągają odpowiednio 4,91 mg/l przy wstrzyknięciu dopochwowym i 1,95 mg/l przy wstrzyknięciu brzusznym⁵
• Znieczulenie nasiękowe policzkowo-szczękowe – po zastosowaniu 36 mg lidokainy chlorowodorku jednowodnego w 2% roztworze, wartość Cmax wynosi 0,31 mg/l⁶
• Podanie zewnątrzoponowe – maksymalne stężenie w osoczu nie wydaje się być bezpośrednio proporcjonalne do zastosowanej dawki; przy podaniu 400 mg uzyskiwane są wartości Cmax wynoszące 3-4 mg/l⁷

Początek działania terapeutycznego lidokainy po podaniu dożylnym jest szybki, z uzyskaniem terapeutycznego stężenia w osoczu w ciągu 1-2 minut. Działanie leku po podaniu w formie bolusa utrzymuje się przez 10-20 minut. Aby podtrzymać działanie terapeutyczne, należy kontynuować podawanie leku w postaci wlewu dożylnego.⁸

Podczas wlewu ciągłego, bez zastosowania dawki nasycającej, stan równowagi w osoczu osiągany jest nie wcześniej niż po 5 godzinach (zakres 5-10 godzin) od rozpoczęcia wlewu. Stężenie terapeutyczne jest jednak osiągane już po 30-60 minutach.⁹

Dystrybucja

Lidokaina wykazuje dwufazową kinetykę eliminacji. Po podaniu dożylnym następuje najpierw szybka dystrybucja z kompartmentu centralnego do intensywnie perfundowanych tkanek i narządów (faza α-dystrybucji), a następnie redystrybucja do mięśni szkieletowych i tkanki tłuszczowej. Okres półtrwania w fazie α-dystrybucji wynosi około 4-8 minut, a dystrybucja do tkanek obwodowych następuje w ciągu 15 minut.¹⁰

Wiązanie z białkami osocza u dorosłych wynosi 60-80% i zależy od stężenia leku oraz dodatkowo od stężenia α1-kwaśnej glikoproteiny (AAG). AAG jest białkiem ostrej fazy wiążącym lidokainę, a jego poziom może wzrastać np. po urazie, zabiegu chirurgicznym lub oparzeniach, zależnie od stanu patofizjologicznego pacjenta. Wykazano, że stężenie AAG jest niskie u noworodków i pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, co prowadzi do znacznego ograniczenia wiązania lidokainy z białkami osocza.¹¹

Objętość dystrybucji może ulegać zmianie u pacjentów z innymi chorobami towarzyszącymi, takimi jak niewydolność serca, niewydolność wątroby lub niewydolność nerek.¹²

Metabolizm

Poza dystrybucją lidokainy do innych kompartmentów (np. płynu mózgowo-rdzeniowego), lek jest szybko metabolizowany przez monooksygenazy w wątrobie poprzez następujące procesy:

• Dealkilację utleniającą
• Wprowadzanie grup wodorotlenowych do pierścienia aromatycznego
• Hydrolizę wiązania amidowego

Hydroksylowane pochodne podlegają sprzęganiu. Około 90% lidokainy jest metabolizowane do 4-hydroksy-2,6-ksylidyny, glukuronidu 4-hydroksy-2,6-ksylidyny oraz w mniejszym stopniu do aktywnych metabolitów: monoetyloglicynoksylidydu (MEGX) i glicynoksylidydu (GX). Metabolity te mogą kumulować się podczas długotrwałej infuzji lub w przypadku niewydolności nerek, ze względu na ich dłuższy okres półtrwania w porównaniu z samą lidokainą.¹³

Badania z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątroby oraz rekombinowanych ludzkich izoenzymów CYP wykazały, że enzymy CYP1A2 i CYP3A4 są głównymi izoenzymami CYP uczestniczącymi w N-deetylacji lidokainy.¹⁴

Wątrobowy przepływ krwi wydaje się wpływać na tempo metabolizmu lidokainy. U pacjentów z zaburzeniami perfuzji wątroby (np. po ostrym zawale mięśnia sercowego, w przypadku niewydolności serca, choroby wątroby lub zastoinowej niewydolności serca) może dochodzić do wydłużenia osoczowego okresu półtrwania lidokainy i jej metabolitów, co ma znaczący wpływ na farmakokinetykę i wymagania dotyczące dawkowania lidokainy. W chorobach wątroby tempo metabolizmu może być zmniejszone do 10-50% wartości prawidłowej.¹⁵

Eliminacja

Mniej niż 10% lidokainy jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a pozostała część w postaci metabolitów.¹⁶

Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi:

• 1,5-2 godziny u dorosłych
• Około 3 godziny u noworodków
• Okres półtrwania metabolitów:
  • Monoetyloglicynianu ksylidyny (MEGX): 2-6 godzin
  • Glicynianu ksylidyny (GX): 10 godzin

Ze względu na dłuższe okresy półtrwania metabolitów w porównaniu z lidokainą, mogą one kumulować się podczas długotrwałej infuzji, szczególnie dotyczy to GX.¹⁷

Na tempo eliminacji wpływa pH – zakwaszenie moczu może przyspieszyć eliminację. Klirens osocza dla lidokainy wynosi około 0,95 ml/min.¹⁸

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Dzieci i młodzież

U noworodków, po zastosowaniu znieczulenia zewnątrzoponowego u matki, okres półtrwania lidokainy wynosi około 3 godziny. Po przejściu przez krocze i po bloku szyjki macicy, lidokaina była wykrywalna w moczu noworodka przez 48 godzin po znieczuleniu.¹⁹

Osoczowy okres półtrwania jest 2-3-krotnie dłuższy u noworodków w porównaniu z dorosłymi, co wynika z wolniejszego tempa metabolizmu oraz częściowo ze zwiększonej objętości dystrybucji. Wchłanianie i eliminacja mogą przebiegać szybciej u dzieci niż u dorosłych, choć niektóre badania sugerują, że różnice farmakokinetyczne między dziećmi a dorosłymi zmniejszają się po skorygowaniu względem masy ciała.²⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek okres półtrwania lidokainy w osoczu zazwyczaj pozostaje niezmieniony, jednak może dochodzić do pewnego stopnia kumulacji metabolitu GX podczas wlewów trwających 12 godzin lub dłużej. Ta kumulacja wydaje się być związana z długotrwałym podawaniem leku.²¹

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek klirens lidokainy jest zmniejszony o około połowę, a okres półtrwania lidokainy jest około dwukrotnie dłuższy niż u pacjentów zdrowych.²²

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na zmniejszony rzut serca i/lub wątrobowy przepływ krwi, okres półtrwania lidokainy może być wydłużony, a objętość dystrybucji zwiększona.²³

Wpływ na ciążę i laktację

Lidokaina przenika przez barierę łożyska na drodze dyfuzji prostej i dociera do płodu w ciągu kilku minut po podaniu. Po znieczuleniu zewnątrzoponowym stosunek stężenia w osoczu płodu do stężenia w osoczu matki wynosi 0,5-0,7. Po przeniknięciu przez krocze i po bloku szyjki macicy, znacznie wyższe stężenie lidokainy zostaje odnotowane we krwi pępowinowej.²⁴

Płód metabolizuje lidokainę. Stężenie leku we krwi płodu wynosi około 60% stężenia we krwi matki. Ze względu na mniejsze wiązanie z białkami osocza we krwi płodu, stężenie farmakologicznie aktywnej lidokainy wynosi 1,4-krotność stężenia we krwi matki.²⁵

Lidokaina jest wydzielana do mleka kobiecego jedynie w niewielkich ilościach.²⁶