Właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu

Lewetyracetam charakteryzuje się profilem farmakokinetycznym o wysokiej przewidywalności, cechującym się dobrą rozpuszczalnością i zdolnością przenikania przez bariery biologiczne. Profil ten ma charakter liniowy, z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą, co zapewnia stabilne stężenia leku w organizmie. Nie obserwuje się istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z płcią, rasą czy rytmem dobowym pacjenta. Profil farmakokinetyczny wykazuje porównywalność między zdrowymi ochotnikami a pacjentami z padaczką, co ułatwia przewidywanie efektów terapeutycznych.¹

Ze względu na całkowite i liniowe wchłanianie, stężenie lewetyracetamu w osoczu można przewidzieć na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała. Ta właściwość eliminuje konieczność rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu. Wykazano istotną korelację pomiędzy stężeniem lewetyracetamu w ślinie i w osoczu, co może mieć zastosowanie diagnostyczne – stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu waha się pomiędzy 1 a 1,7 dla preparatu w postaci tabletek oraz utrzymuje się na mierzalnym poziomie przez co najmniej 4 godziny po podaniu w przypadku roztworu doustnego.²

Parametry farmakokinetyczne u dorosłych i młodzieży

Wchłanianie

Lewetyracetam podany doustnie wykazuje szybkie i prawie całkowite wchłanianie, osiągając biodostępność na poziomie bliskim 100%. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane stosunkowo szybko – po upływie około 1,3 godziny od momentu podania. Stan stacjonarny ustala się po 2 dniach regularnego przyjmowania leku w schemacie dwóch dawek na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg, stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 µg/ml, natomiast w przypadku podawania wielokrotnego, w tej samej dawce dwa razy na dobę, Cmax wzrasta do 43 µg/ml. Warto podkreślić, że stopień wchłaniania lewetyracetamu nie zależy od wielkości dawki i nie ulega zmianie pod wpływem spożywanego pokarmu.³

Dystrybucja

Dotychczas nie uzyskano pełnych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do tkanek organizmu człowieka. Zarówno lewetyracetam, jak i jego główny metabolit, wykazują bardzo niski stopień wiązania z białkami osocza (<10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu mieści się w zakresie od 0,5 do 0,7 l/kg, co jest wartością zbliżoną do całkowitej objętości wody w organizmie. Ta właściwość wskazuje na stosunkowo równomierną dystrybucję leku w płynach ustrojowych.<sup data-drug="Levetiracetam Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak dostępnych danych dotyczących przenikania preparatu do tkanek u ludzi. Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (4

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka. Główny szlak metaboliczny, odpowiadający za przekształcenie około 24% podanej dawki, to enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej, prowadząca do powstania metabolitu oznaczonego jako ucb L057. Ta biotransformacja zachodzi bez udziału wątrobowych izoenzymów cytochromu P450, a hydroliza grupy acetamidowej występuje w różnych tkankach organizmu, w tym w komórkach krwi. Powstający w ten sposób metabolit ucb L057 nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁵

W procesie metabolizmu lewetyracetamu zidentyfikowano również dwa inne, mniej znaczące szlaki metaboliczne:

• Hydroksylacja pierścienia pirolidynowego – odpowiedzialna za powstanie 1,6% dawki
• Otwarcie pierścienia pirolidynowego – odpowiedzialne za powstanie 0,9% dawki

Pozostałe, niezidentyfikowane składniki stanowią zaledwie 0,6% podanej dawki. Istotną cechą metabolizmu lewetyracetamu jest brak przemiany enancjomerycznej zarówno samego leku, jak i jego głównego metabolitu w warunkach in vivo.⁶

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) oraz aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto, lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego, co zmniejsza ryzyko interakcji metabolicznych.⁷

W badaniach na hodowlach ludzkich hepatocytów stwierdzono, że lewetyracetam nie wywiera wpływu lub ma jedynie minimalny wpływ na aktywność enzymów CYP1A2, SULT1E1 oraz UGT1A1. Zaobserwowano natomiast łagodną aktywację CYP2B6 i CYP3A4. Jednak dane uzyskane z badań in vitro oraz wyniki badań interakcji in vivo z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że istotna indukcja enzymatyczna w warunkach in vivo jest mało prawdopodobna. W związku z tym, ryzyko klinicznie istotnych interakcji lewetyracetamu z innymi substancjami (lub innych substancji z lewetyracetamem) ocenia się jako niewielkie.⁸

Wydalanie

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi średnio 7±1 godzin i pozostaje stały niezależnie od dawki, drogi podania czy też stosowania wielokrotnego. Średni całkowity klirens tego leku osiąga wartość 0,96 ml/min/kg masy ciała.⁹

Dominującą drogą eliminacji lewetyracetamu jest wydalanie z moczem, które stanowi średnio 95% podanej dawki, przy czym około 93% dawki zostaje wydalone w ciągu pierwszych 48 godzin od podania. Wydalanie z kałem stanowi zaledwie około 0,3% dawki. W ciągu pierwszych 48 godzin, wydalanie z moczem samego lewetyracetamu stanowi 66% dawki, a jego głównego metabolitu – 24% dawki.¹⁰

Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg masy ciała, natomiast klirens nerkowy jego głównego metabolitu (ucb L057) osiąga wartość 4,2 ml/min/kg masy ciała. Te dane sugerują, że lewetyracetam jest wydalany przede wszystkim na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, podczas gdy jego główny metabolit podlega dodatkowo aktywnemu wydzielaniu kanalikowym, niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu wykazuje korelację z klirensem kreatyniny, co ma istotne znaczenie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku farmakokinetyka lewetyracetamu ulega zmianom, głównie w zakresie wydłużenia okresu półtrwania do około 10-11 godzin (wzrost o około 40% w porównaniu z młodszymi dorosłymi). Ta zmiana jest związana głównie ze zmniejszoną wydolnością nerek obserwowaną w tej grupie wiekowej. Należy to uwzględnić przy ustalaniu dawkowania.¹²

Zaburzenie czynności nerek

Pozorny całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje silną korelację z klirensem kreatyniny. Z tego powodu u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne jest odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu, obliczane na podstawie klirensu kreatyniny.¹³

U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, okres półtrwania lewetyracetamu znacząco się wydłuża – do około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami. Natomiast podczas zabiegu dializy okres ten ulega skróceniu do około 3,1 godziny. W trakcie typowej 4-godzinnej sesji dializoterapii usuwane jest około 51% lewetyracetamu z organizmu.¹⁴

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie zaobserwowano istotnych zmian w klirensie lewetyracetamu. Natomiast u większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50%, głównie z powodu współistniejących zaburzeń czynności nerek. Ta obserwacja wskazuje na konieczność uwzględnienia zarówno funkcji wątroby, jak i nerek przy ustalaniu dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątrobowymi.¹⁵

Dzieci i młodzież

Dzieci (od 4 do 12 lat)

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej (20 mg/kg masy ciała) dzieciom z padaczką w wieku od 6 do 12 lat, okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 6 godzin, co jest wartością niższą niż u dorosłych. Klirens leku przeliczany na masę ciała jest w tej grupie wiekowej o około 30% wyższy niż u dorosłych pacjentów z padaczką.¹⁶

Przy podawaniu wielokrotnym dawek w zakresie 20-60 mg/kg masy ciała na dobę dzieciom z padaczką w wieku od 4 do 12 lat, lewetyracetam wykazuje szybkie wchłanianie z osiągnięciem stężeń maksymalnych w osoczu po 0,5-1,0 godzinie od podania. Obserwowano liniowe i proporcjonalne do dawki zwiększenie stężenia maksymalnego i pola pod krzywą stężenie-czas. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens lewetyracetamu – 1,1 ml/min/kg masy ciała.¹⁷

Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat)

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) roztworu doustnego 100 mg/ml dzieciom z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 4 lat, lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu obserwowano po około 1 godzinie od podania. Badania farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania jest krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens jest szybszy (1,5 ml/min/kg masy ciała) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg masy ciała).¹⁸

W analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej w populacji pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazano, że masa ciała ma istotny wpływ na pozorny klirens (wartość klirensu zwiększała się wraz ze wzrostem masy ciała) oraz na pozorną objętość dystrybucji. Również wiek pacjenta okazał się czynnikiem wpływającym na te parametry. Efekt ten był najbardziej wyraźny u młodszych dzieci i stopniowo zmniejszał się wraz z wiekiem, stając się nieistotny u dzieci w wieku około 4 lat.¹⁹

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% przy jednoczesnym podawaniu z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy. Ta interakcja może wymagać uwzględnienia przy dostosowywaniu dawkowania.²⁰

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych lewetyracetamu w różnych grupach wiekowych