Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Bezpieczeństwo stosowania lewetyracetamu zostało szczegółowo zbadane w licznych badaniach przedklinicznych, obejmujących ocenę farmakologii, genotoksyczności, właściwości rakotwórczych oraz wpływu na rozrodczość i rozwój. Na podstawie tych badań nie stwierdzono szczególnego ryzyka stosowania tego leku u ludzi.¹

Toksyczność narządowa

W badaniach przedklinicznych u szczurów i w mniejszym stopniu u myszy, przy ekspozycji podobnej do tej obserwowanej u ludzi, zaobserwowano pewne działania niepożądane, które nie zostały stwierdzone w badaniach klinicznych, ale mogą mieć potencjalne znaczenie w praktyce klinicznej. Działania te dotyczyły przede wszystkim wątroby i obejmowały:²

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika wątrobowego
• Nacieczenie tłuszczowe hepatocytów
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu

Zmiany te miały charakter reakcji adaptacyjnych i nie wskazywały na bezpośrednie działanie toksyczne leku.³

Wpływ na płodność i reprodukcję

Badania na szczurach wykazały brak działań niepożądanych wpływających na płodność i reprodukcję zarówno u samic jak i samców, nawet przy stosowaniu znacznie wyższych dawek niż zalecane dla ludzi. Nie obserwowano negatywnych efektów przy dawkach do 1800 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD – maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m².⁴

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego

Badania na szczurach

Przeprowadzono dwa badania rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD – embryo-fetal development) na szczurach, stosując dawki 400, 1200 i 3600 mg/kg masy ciała na dobę. W jednym z tych badań, przy najwyższej dawce (3600 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano jedynie nieznaczne zmniejszenie masy płodu, które było związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych.⁵ Co istotne, nie stwierdzono zwiększonej śmiertelności zarodków ani częstszego występowania wad rozwojowych.⁶

Dawka, przy której nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów, co stanowi 12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m². Dla płodów NOAEL określono na poziomie 1200 mg/kg mc./dobę.⁷

Badania na królikach

W przypadku królików przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego, stosując dawki 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Najwyższa dawka (1800 mg/kg mc./dobę) wykazywała znaczącą toksyczność dla ciężarnych samic i powodowała zmniejszenie masy ciała płodów. Efektom tym towarzyszyła zwiększona częstość występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i szkieletowymi.⁸

W tych badaniach dawka NOAEL dla samic królików wynosiła poniżej 200 mg/kg mc./dobę, natomiast dla płodów została określona na poziomie 200 mg/kg mc./dobę, co odpowiada dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m².<sup data-drug="Levetiracetam Aurovitas" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Dawka NOAEL wyniosła 9

Rozwój około- i poporodowy

Przeprowadzono również badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów, stosując lewetyracetam w dawkach 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL wyniosła ≥1800 mg/kg mc./dobę zarówno dla samic F0, jak i dla przeżywalności, wzrostu oraz rozwoju potomstwa F1, aż do momentu zakończenia karmienia mlekiem matki. Wartość ta stanowi 6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m².¹⁰

Badania na młodych osobnikach

Istotnym aspektem oceny bezpieczeństwa były również badania prowadzone na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów. W tych badaniach nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania, nawet przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę, co stanowi 6-17-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m².¹¹