Właściwości farmakodynamiczne leku Levetiracetam Aurovitas

Levetiracetam Aurovitas zawiera substancję czynną lewetyracetam, który należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX14). Jest to pochodna pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego), która chemicznie nie wykazuje podobieństwa do innych substancji czynnych stosowanych w leczeniu padaczki.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania lewetyracetamu nie został jeszcze w pełni poznany. Wyniki badań laboratoryjnych (in vitro i in vivo) wskazują, że substancja ta nie wpływa na podstawowe właściwości komórek nerwowych ani nie zaburza prawidłowych procesów neurotransmisji.²

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie jonów wapnia (Ca²⁺) w neuronach poprzez:

• Częściowe hamowanie prądów Ca²⁺ typu N
• Ograniczanie uwalniania jonów Ca²⁺ zmagazynowanych wewnątrz neuronów³

Dodatkowo lewetyracetam częściowo znosi hamujący wpływ cynku i beta-karbolin na prądy bramkowane przez GABA i glicynę. Istotnym odkryciem jest fakt, że lewetyracetam wykazuje specyficzne powinowactwo do białka pęcherzyków synaptycznych 2A w tkance mózgowej gryzoni. Białko to uczestniczy w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Zauważono także korelację między stopniem powinowactwa lewetyracetamu (oraz jego analogów) do tego białka a siłą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Sugeruje to, że interakcja z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A ma istotny wpływ na przeciwpadaczkowe działanie leku.⁴

Działania farmakodynamiczne

W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że lewetyracetam zapewnia ochronę przed różnymi typami napadów padaczkowych – zarówno częściowymi, jak i pierwotnie uogólnionymi – nie wywołując przy tym aktywności drgawkotwórczej. Warto podkreślić, że główny metabolit leku jest nieaktywny farmakologicznie. Szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego lewetyracetamu zostało potwierdzone u ludzi w przypadku padaczki z napadami częściowymi oraz uogólnionymi, co udowodniono poprzez analizę wyładowań padaczkowych w EEG oraz odpowiedzi świetlno-napadowej w EEG na przerywane bodźce świetlne.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność kliniczna lewetyracetamu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych obejmujących różne grupy wiekowe – od niemowląt w wieku od 1 miesiąca życia po dorosłych.⁶

Badania u dorosłych

W trzech kontrolowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą u dorosłych pacjentów stosowano dawki dobowe wynoszące 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg podzielone na dwie dawki, przez okres do 18 tygodni. Analiza zbiorcza wyników wykazała, że odsetek pacjentów, u których osiągnięto redukcję liczby napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do okresu wyjściowego, w okresie stosowania stałych dawek (12/14 tygodni leczenia) wynosił:

Powyższe dane wskazują na wyraźną zależność efektu terapeutycznego od dawki leku.⁷

Badania u dzieci i młodzieży

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci w wieku 4-16 lat została potwierdzona w 14-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo, obejmującym 198 pacjentów. Uczestnicy otrzymywali lek w stałej dawce 60 mg/kg mc./dobę (podawanej w dwóch dawkach). W grupie leczonej lewetyracetamem u 44,6% pacjentów odnotowano zmniejszenie częstości napadów częściowych o co najmniej 50%, podczas gdy w grupie placebo taki efekt wystąpił tylko u 19,6% pacjentów.⁸ W długotrwałym leczeniu całkowite ustąpienie napadów na okres co najmniej 6 miesięcy obserwowano u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 7,2% pacjentów.⁹

U niemowląt i małych dzieci (od 1 miesiąca życia do poniżej 4 lat) skuteczność lewetyracetamu oceniano w 5-dniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo, obejmującym 116 pacjentów. Stosowano następujące schematy dawkowania roztworu doustnego, w zależności od wieku:

• Niemowlęta od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: dawka początkowa 20 mg/kg mc./dobę, zwiększana stopniowo do 40 mg/kg mc./dobę
• Niemowlęta i dzieci od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: dawka początkowa 25 mg/kg mc./dobę, zwiększana stopniowo do 50 mg/kg mc./dobę

Całkowita dawka dobowa była podawana w dwóch dawkach podzielonych. Skuteczność oceniano na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG, analizując odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie (zmniejszenie średniej dobowej częstości napadów o ≥50% w porównaniu do wartości wyjściowych). Analiza obejmowała 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresie oceny. Odpowiedź na leczenie zaobserwowano u 43,6% pacjentów otrzymujących lewetyracetam w porównaniu do 19,6% pacjentów przyjmujących placebo.¹⁰ Wyniki te były spójne we wszystkich badanych grupach wiekowych. W długotrwałym leczeniu brak napadów przez co najmniej 6 miesięcy obserwowano u 8,6% pacjentów, a przez co najmniej rok u 7,8% pacjentów.¹¹

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo uczestniczyło również 35 niemowląt poniżej 1 roku życia z napadami częściowymi, z czego tylko 13 było w wieku poniżej 6 miesięcy.¹²

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką oceniano w badaniu równoległym z podwójnie ślepą próbą, którego celem było wykazanie równoważności (non-inferiority) lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR). Badanie objęło 576 pacjentów z samoistną padaczką manifestującą się napadami częściowymi lub uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400-1200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1000-3000 mg/dobę, a okres leczenia wynosił do 121 tygodni w zależności od odpowiedzi klinicznej.¹³

Uzyskane wyniki potwierdziły porównywalną skuteczność obu leków:

• Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR, z korygowaną różnicą bezwzględną wynoszącą 0,2% (95% CI: -7,8; 8,2).
• Dwunastomiesięczny okres bez napadów odnotowano u ponad połowy pacjentów: 56,6% w grupie lewetyracetamu i 58,5% w grupie karbamazepiny CR.¹⁴

Warto zaznaczyć, że w badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, u 36 z 69 dorosłych pacjentów, którzy wykazali odpowiedź na lewetyracetam w terapii wspomagającej, możliwe było odstawienie jednocześnie stosowanych innych leków przeciwpadaczkowych.¹⁵

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych u pacjentów w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo. Badanie obejmowało pacjentów z idiopatyczną padaczką uogólnioną z napadami mioklonicznymi w różnych zespołach klinicznych, przy czym u większości rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną.¹⁶

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. U 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem zaobserwowano zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o co najmniej 50%, w porównaniu do 23,3% pacjentów w grupie placebo. Podczas długotrwałego leczenia całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na okres co najmniej 6 miesięcy zanotowano u 28,6% pacjentów, a na okres roku lub dłużej u 21,0% pacjentów.¹⁷

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTC) u pacjentów w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną oceniono w 24-tygodniowym badaniu porównawczym z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo. Badanie obejmowało dorosłych, młodzież oraz niewielką liczbę dzieci z różnymi zespołami klinicznymi idiopatycznej padaczki uogólnionej, takimi jak:

• Młodzieńcza padaczka miokloniczna
• Młodzieńcza padaczka z napadami nieświadomości
• Dziecięca padaczka z napadami nieświadomości
• Padaczka z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się

Stosowane dawki lewetyracetamu wynosiły 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawane w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o co najmniej 50% odnotowano u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie obserwacji całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy stwierdzono u 47,4% pacjentów, a na okres roku lub dłużej u 31,5% pacjentów.¹⁸