Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Lenzetto

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) przy użyciu produktu leczniczego Lenzetto powinna być rozpoczynana wyłącznie w przypadku występowania objawów pomenopauzalnych, które negatywnie wpływają na jakość życia pacjentki. Konieczna jest dokładna ocena stosunku korzyści do ryzyka co najmniej raz w roku, a kontynuacja leczenia zalecana jest jedynie wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem¹. W przypadku przedwczesnej menopauzy, mimo ograniczonych danych dotyczących ryzyka, stosunek korzyści do ryzyka u młodszych kobiet może być korzystniejszy niż u kobiet starszych².

Badanie lekarskie i kontrolne

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem stosowania produktu Lenzetto należy zebrać pełny wywiad medyczny (zarówno osobisty, jak i rodzinny). Badanie lekarskie, ze szczególnym uwzględnieniem narządów miednicy i piersi, powinno być przeprowadzone z uwzględnieniem przeciwwskazań oraz środków ostrożności. W trakcie leczenia zaleca się wykonywanie okresowych badań kontrolnych, dostosowanych indywidualnie do potrzeb pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności zgłaszania lekarzowi lub pielęgniarce wszelkich zmian w obrębie piersi³. Badania diagnostyczne, w tym odpowiednie badania obrazowe (np. mammografia), powinny być wykonywane zgodnie z aktualnymi praktykami klinicznymi, dostosowanymi do indywidualnych potrzeb pacjentki⁴.

Stany wymagające nadzoru

Pacjentki z określonymi stanami chorobowymi, które występują obecnie, wystąpiły w przeszłości lub uległy nasileniu podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, wymagają ścisłego monitorowania. Należy uwzględnić możliwość nawrotu lub zaostrzenia tych stanów podczas leczenia produktem Lenzetto⁵.

• Mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza⁶
• Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych⁷
• Czynniki ryzyka guzów zależnych od estrogenu, np. dziedziczność pierwszego stopnia w raku piersi⁸
• Nadciśnienie tętnicze⁹
• Zaburzenia wątroby (np. gruczolak wątroby)¹⁰
• Cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez nich¹¹
• Kamica żółciowa¹²
• Migrena lub ciężki ból głowy¹³
• Toczeń rumieniowaty układowy¹⁴
• Rozrost endometrium w wywiadzie¹⁵
• Padaczka¹⁶
• Astma¹⁷
• Otoskleroza¹⁸

Stany wymagające natychmiastowego przerwania leczenia

Leczenie produktem Lenzetto należy natychmiast przerwać w przypadku stwierdzenia któregokolwiek przeciwwskazania, a także w następujących sytuacjach¹⁹:

• Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby²⁰
• Znaczące zwiększenie wartości ciśnienia tętniczego²¹
• Nowy epizod migrenowego bólu głowy²²
• Ciąża²³

Ryzyko rozrostu endometrium i raka

U kobiet z zachowaną macicą stosowanie samych estrogenów przez dłuższy czas zwiększa ryzyko rozrostu endometrium i raka. Zgłaszane ryzyko wystąpienia raka endometrium u kobiet stosujących wyłącznie estrogeny jest 2- do 12-krotnie większe niż u kobiet niestosujących takiego leczenia, w zależności od czasu trwania terapii i dawki estrogenu²⁴. Po przerwaniu leczenia ryzyko to może pozostać zwiększone przez co najmniej 10 lat²⁵.

Dodatkowe cykliczne stosowanie progestagenu przez co najmniej 12 dni w miesiącu w 28-dniowym cyklu lub ciągłe stosowanie leczenia skojarzonego estrogenowo-progestagenowego u kobiet z zachowaną macicą zapobiega zwiększonemu ryzyku związanemu z wyłącznie estrogenową HTZ²⁶. Dla produktu leczniczego Lenzetto nie przeprowadzono badań dotyczących ochrony endometrium przy jednoczesnym stosowaniu progestagenów²⁷.

W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić krwawienia śródcykliczne i plamienia. Jeżeli krwawienia te pojawiają się po dłuższym czasie od rozpoczęcia terapii lub utrzymują się po jej przerwaniu, należy ustalić przyczynę, co może wymagać wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia raka²⁸.

Niezrównoważona stymulacja estrogenowa może prowadzić do stanów przedrakowych lub transformacji nowotworowej w pozostałych ogniskach endometriozy. Dlatego u kobiet po usunięciu macicy z powodu endometriozy, które mają resztkową endometriozę, należy rozważyć dodanie progestagenów do wyłącznie estrogenowej HTZ²⁹.

Ryzyko raka piersi

Istnieją dowody potwierdzające zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących skojarzoną terapię estrogenowo-progestagenową lub wyłącznie estrogenową HTZ. Ryzyko to zależy od czasu stosowania terapii³⁰.

Skojarzone leczenie estrogenowo-progestagenowe

Randomizowane badanie kliniczne kontrolowane placebo (WHI – Women’s Health Initiative) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych zgodnie wykazały zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących skojarzone leczenie estrogenowo-progestagenowe w ramach HTZ, które staje się widoczne po 3 (1-4) latach stosowania³¹.

Leczenie estrogenem w monoterapii

W badaniu WHI nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii stosujących wyłącznie estrogeny. Badania obserwacyjne wskazują natomiast na niewielkie zwiększenie ryzyka diagnozy raka piersi, które jest mniejsze niż u pacjentek stosujących terapię skojarzoną estrogenowo-progestagenową³².

Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po przerwaniu leczenia dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej³³.

HTZ, szczególnie leczenie skojarzone estrogenowo-progestagenowe, zwiększa gęstość radiologiczną mammogramów, co może niekorzystnie wpływać na radiologiczne wykrywanie raka piersi³⁴.

Rak jajnika

Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu leków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów³⁵. Niektóre inne badania, w tym badanie WHI, sugerują, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem³⁶.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), takiej jak zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania niż w późniejszym okresie³⁷.

U pacjentek ze stwierdzonymi zaburzeniami krzepnięcia stwierdzono zwiększone ryzyko ŻChZZ, a stosowanie HTZ może dodatkowo zwiększać to ryzyko. Dlatego HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek³⁸.

Ogólnie znane czynniki ryzyka ŻChZZ to:

• stosowanie estrogenów
• starszy wiek
• rozległe zabiegi operacyjne
• przedłużone unieruchomienie
• otyłość (BMI > 30 kg/m²)
• ciąża i okres poporodowy
• toczeń rumieniowaty układowy (SLE)
• nowotwór⁴⁰.

  U wszystkich pacjentek po operacji należy rozważyć profilaktykę przeciwzakrzepową. W przypadku planowanego zabiegu operacyjnego, po którym przewiduje się przedłużone unieruchomienie, zaleca się czasowe zaprzestanie stosowania HTZ na 4-6 tygodni przed zabiegiem⁴¹. Nie należy wznawiać leczenia do czasu odzyskania pełnej sprawności ruchowej przez pacjentkę⁴².

  W przypadku kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z zakrzepicą występującą u bliskiego krewnego w młodym wieku, można zaproponować badania przesiewowe po dokładnym poinformowaniu o ich ograniczeniach (wykrywalność zaburzeń krzepnięcia w badaniach przesiewowych jest ograniczona)⁴³.

  HTZ jest przeciwwskazana, jeśli zdiagnozowano zaburzenia krzepnięcia powodujące zakrzepicę u członków rodziny lub gdy zaburzenia te są ciężkie (np. niedobory antytrombiny, białka S lub białka C, lub skojarzenie niedoborów)⁴⁴.

  Kobiety stosujące długoterminowe leczenie przeciwzakrzepowe wymagają szczególnie dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ⁴⁵.

  W przypadku wystąpienia ŻChZZ po rozpoczęciu leczenia, produkt Lenzetto należy natychmiast odstawić. Pacjentki powinny zostać poinformowane o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk nogi, nagły ból w klatce piersiowej, duszność)⁴⁶.

  Choroba wieńcowa (CAD)

  Skojarzone leczenie estrogenowo-progestagenowe a choroba wieńcowa

  Randomizowane badania kliniczne nie wykazały ochronnego działania przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, które otrzymywały skojarzone leczenie estrogenowo-progestagenowe lub monoterapię estrogenową⁴⁷.

  Względne ryzyko CAD podczas stosowania skojarzonego leczenia estrogenowo-progestagenowego jest nieznacznie zwiększone. Ponieważ bazowe absolutne ryzyko CAD silnie zależy od wieku, liczba dodatkowych przypadków CAD związanych ze stosowaniem terapii estrogenowo-progestagenowej jest bardzo niska u zdrowych kobiet zbliżających się do menopauzy, ale wzrasta w późniejszym wieku⁴⁸.

  Monoterapia estrogenowa a choroba wieńcowa

  Dane z kontrolowanych randomizowanych badań klinicznych nie wykazały zwiększonego ryzyka rozwoju CAD u kobiet po histerektomii stosujących monoterapię estrogenową⁴⁹.

  Udar niedokrwienny

  Leczenie skojarzone estrogenowo-progestagenowe i monoterapia estrogenowa są związane z nawet 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie zmienia się z wiekiem ani z czasem od wystąpienia menopauzy⁵⁰. Jednakże, ponieważ bazowe ryzyko udaru niedokrwiennego jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie wzrastać wraz z wiekiem⁵¹.

  Zaburzenia widzenia

  U kobiet otrzymujących estrogeny zgłaszano przypadki zakrzepicy naczyń siatkówki. W przypadku wystąpienia nagłej częściowej lub całkowitej utraty wzroku, nagłego wytrzeszczu gałek ocznych, podwójnego widzenia lub migreny, leczenie należy natychmiast przerwać do czasu uzyskania wyników badań⁵². Jeśli badania wykażą obrzęk tarczy nerwu wzrokowego lub zmiany w naczyniach siatkówki, należy trwale odstawić estrogeny⁵³.

  Zwiększenie aktywności AlAT

  W badaniach klinicznych z zastosowaniem schematów leczenia skojarzonego u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C (HCV) leczonych ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem z dazabuwirem lub bez, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczające górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty zawierające etynyloestradiol⁵⁴. Podobne zjawisko obserwowano również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem⁵⁵.

  U kobiet przyjmujących produkty zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol (składnik produktu Lenzetto), odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednak ze względu na ograniczoną liczbę danych należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków⁵⁶.

  Inne stany

  Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów, dlatego pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek wymagają ścisłej obserwacji⁵⁷.

  Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego⁵⁸.

  Kobiety z hipertriglicerydemią wymagają ścisłej obserwacji podczas stosowania HTZ, ponieważ zgłaszano rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów w osoczu prowadzące do zapalenia trzustki⁵⁹.

  Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitego stężenia krążących hormonów tarczycy. Stężenia wolnych T3 i T4 pozostają niezmienione⁶⁰. Stężenia innych białek wiążących w surowicy, takich jak globulina wiążąca kortykosteroidy (CBG) oraz globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG), mogą być podwyższone, co prowadzi do zwiększenia stężenia odpowiednio kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenia hormonów w postaci wolnej lub biologicznie czynnej pozostają niezmienione⁶¹. Stężenia innych białek w osoczu mogą również być zwiększone (angiotensynogen, substrat reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina)⁶².

  Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dane wskazujące na zwiększone ryzyko otępienia u kobiet rozpoczynających stosowanie złożonej lub estrogenowej HTZ po 65. roku życia⁶³.

  Kwestie praktyczne dotyczące stosowania Lenzetto

  Zastosowanie filtra przeciwsłonecznego

  Wchłanianie estradiolu może być zmniejszone o 10% przy nałożeniu filtra przeciwsłonecznego godzinę po zastosowaniu produktu Lenzetto. Nie zaobserwowano wpływu na wchłanianie, gdy filtr przeciwsłoneczny nałożono godzinę przed aplikacją leku⁶⁴.

  Podwyższona temperatura skóry

  Badania wykazały, że podwyższona temperatura otoczenia wpływa na wchłanianie produktu Lenzetto, powodując różnicę około 10%. Wpływ ten nie powinien mieć znaczenia klinicznego przy codziennym stosowaniu⁶⁵. Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu produktu Lenzetto w ekstremalnych warunkach temperaturowych, takich jak opalanie czy sauna⁶⁶.

  Ryzyko przeniesienia na dzieci

  Istnieje możliwość przypadkowego przeniesienia estradiolu zawartego w aerozolu na dzieci, które mają kontakt ze skórą w miejscu aplikacji produktu⁶⁷.

  Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki przedwczesnego rozwoju piersi i guzków piersi u dziewczynek przed okresem dojrzewania, przypadki przedwczesnego dojrzewania płciowego, ginekomastii i guzków piersi u chłopców, będące skutkiem niezamierzonego, wtórnego narażenia na estradiol w postaci aerozolu⁶⁸. W większości przypadków objawy ustępowały po zaprzestaniu narażenia na estradiol⁶⁹.

  Pacjentki powinny przestrzegać następujących zaleceń:

  • Nie dopuszczać do kontaktu innych osób, zwłaszcza dzieci, z odsłoniętym obszarem skóry, na który zastosowano produkt
  • W razie potrzeby przykrywać miejsce aplikacji leku odzieżą
  • W przypadku kontaktu innej osoby z miejscem aplikacji produktu, jak najszybciej umyć jej skórę wodą z mydłem
  • Skontaktować się z lekarzem, jeśli u dziecka wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe (np. rozwój piersi lub inne zmiany płciowe), które mogą wynikać z przypadkowego narażenia na działanie estradiolu⁷⁰

  W przypadku wystąpienia niezamierzonego narażenia na produkt Lenzetto lekarz powinien ustalić przyczynę nieprawidłowego rozwoju płciowego u dziecka. Jeżeli stwierdzono, że rozwój piersi lub obecność zmian jest spowodowana niezamierzonym narażeniem na Lenzetto, lekarz powinien poinstruować pacjentkę odnośnie prawidłowego stosowania i przechowywania leku w obecności dzieci⁷¹.

  Jeśli inne osoby, a szczególnie dzieci, mogą mieć kontakt z miejscem aplikacji produktu Lenzetto, należy je zasłonić ubraniem. Jeżeli nie można zapewnić warunków bezpiecznego stosowania, należy rozważyć całkowite zaprzestanie stosowania produktu⁷².

  Informacja o substancji pomocniczej

  Produkt Lenzetto zawiera 65,47 mg alkoholu (etanolu) w każdej dawce, co odpowiada 72,74% w/v. Może on powodować pieczenie uszkodzonej skóry⁷³. Należy pamiętać, że płyny na bazie alkoholu są łatwopalne, dlatego produkt należy przechowywać z dala od ognia⁷⁴. Podczas używania pojemnika z pompką należy unikać otwartego ognia, zapalonego papierosa lub gorących urządzeń (np. suszarki do włosów) do momentu całkowitego wyschnięcia aerozolu naniesionego na skórę⁷⁵.