Właściwości farmakokinetyczne
Lenzetto 1,53 mg/dawkę

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Produkt leczniczy Lenzetto w postaci aerozolu przezskórnego zawiera estradiol w dawce 1,53 mg/dawkę (co odpowiada 1,58 mg estradiolu półwodnego). Każda dawka dostarcza 90 mikrolitrów roztworu będącego klarownym, bezbarwnym lub bladożółtym płynem. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane farmakokinetyczne dotyczące tego preparatu hormonalnej terapii zastępczej.¹

Wchłanianie leku

Po aplikacji produktu Lenzetto na skórę średni czas jego wyschnięcia wynosi 90 sekund (mediana 67 sekund). Badania farmakokinetyczne wykazały, że po regularnym stosowaniu leku stan stężenia równowagi estrogenów w surowicy osiągany jest po 7-8 dniach terapii.²

Charakterystyczną cechą tej formy podania jest utrzymywanie się względnie stabilnego stężenia we krwi przez całą dobę, przy czym najwyższe stężenia obserwowano między godziną 2 a 6 rano. Taka farmakokinetyka zapewnia przewidywalną ekspozycję na substancję czynną w zakresie dawek terapeutycznych.³

Zależność od dawki

W 12-tygodniowych badaniach klinicznych z udziałem kobiet po menopauzie obserwowano, że ekspozycja na estradiol zwiększała się wraz ze wzrostem dawki (odpowiednio jedna, dwie lub trzy dawki po 90 mikrolitrów), jednak wzrost ten był nieznacznie mniejszy niż proporcjonalny do dawki. Badania te wskazują na nieliniową farmakokinetykę przy zwiększaniu liczby aplikacji.⁴

Parametry farmakokinetyczne

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe parametry farmakokinetyczne dla estradiolu i estronu po podaniu różnych dawek produktu Lenzetto, oznaczone w dniu 14. stosowania preparatu (wartości nieskorygowane względem wartości wyjściowych).⁵

Wszystkie wartości wyrażone są jako średnie geometryczne.

Wpływ czynników zewnętrznych na wchłanianie

Badania farmakokinetyczne wykazały, że aplikacja filtra przeciwsłonecznego godzinę przed nałożeniem produktu Lenzetto nie wpływa istotnie na wchłanianie estradiolu. Natomiast gdy filtr przeciwsłoneczny nakładany był godzinę po zastosowaniu preparatu, obserwowano zmniejszenie wchłaniania estradiolu o około 10%.⁶

Wpływ miejsca aplikacji

Wyniki badań wskazują na zróżnicowane wchłanianie estradiolu w zależności od miejsca aplikacji preparatu. W porównaniu do stosowania na wewnętrzną stronę przedramienia, wchłanianie estradiolu jest:⁷

• Podobne podczas stosowania produktu na skórę uda
• Mniejsze podczas stosowania na skórę brzucha

Ryzyko przeniesienia leku

W badaniu klinicznym oceniającym ryzyko przeniesienia estradiolu, w którym uczestniczyło 20 kobiet po menopauzie stosujących 3 dawki produktu Lenzetto (1,53 mg/dawkę) na wewnętrzną część przedramienia raz na dobę, nie stwierdzono istotnego przeniesienia substancji czynnej. Ocena ta została przeprowadzona poprzez dociskanie wewnętrznej części przedramienia do przedramienia mężczyzn przez okres 5 minut, godzinę po zastosowaniu preparatu. Należy jednak zaznaczyć, że nie są dostępne informacje dotyczące możliwości przeniesienia w czasie krótszym niż godzina od aplikacji.⁸

Wpływ podwyższonej temperatury

W specjalnie zaprojektowanym badaniu biodostępności oceniono wpływ podwyższonej temperatury otoczenia na wchłanianie estradiolu u 24 zdrowych kobiet po menopauzie, którym podawano dwie dawki produktu Lenzetto na przedramię. Ekspozycja na temperaturę 35°C przez 4 godziny powodowała podobną szybkość i zakres wchłaniania jak w temperaturze pokojowej, z różnicami wynoszącymi około 10%.⁹

Wpływ masy ciała

Przeprowadzono porównawcze badanie biodostępności u kobiet z otyłością oraz kobiet z prawidłową masą ciała, stosujących dwie dawki aerozolu przezskórnego Lenzetto (1,53 mg/dawkę) na przedramię. Wyniki wskazują na istotne różnice farmakokinetyczne u kobiet otyłych:¹⁰

• Stopień wchłaniania niesprzężonego estradiolu i estronu jest o 33-38% mniejszy
• Szybkość wchłaniania niesprzężonego estradiolu i estronu jest o 15-17% mniejsza
• Maksymalne wchłanianie występuje 12-14 godzin wcześniej
• W przypadku całkowitego stężenia estronu, stopień wchłaniania jest o około 7% mniejszy
• Szybkość wchłaniania całkowitego estronu jest o około 22% większa
• Parametr Tmax dla całkowitego estronu jest opóźniony o około 6 godzin

Powyższe wyniki wskazują na istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych u kobiet otyłych w porównaniu do kobiet o prawidłowej masie ciała.¹¹

Dystrybucja leku

Po wchłonięciu do krwiobiegu, estrogeny krążą w osoczu głównie w postaci związanej z białkami. Większość estrogenów wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) oraz z albuminą. Proces ten ma istotne znaczenie dla biodostępności wolnej, aktywnej frakcji hormonu.¹²

Metabolizm leku

Estradiol podlega złożonym procesom metabolicznym w organizmie. Główne szlaki metaboliczne obejmują:¹³

1. Odwracalną konwersję estradiolu do estronu
2. Przekształcanie estradiolu i estronu do estriolu (główny metabolit wydalany z moczem)
3. Recyrkulację jelitowo-wątrobową, która obejmuje:
   • Sprzęganie z siarczanem i glukuronianem w wątrobie
   • Wydzielanie sprzężonych związków do jelita
   • Hydrolizę sprzężonych form w jelitach
   • Reabsorpcję uwolnionych estrogenów

U kobiet po menopauzie znaczący odsetek krążących estrogenów występuje w postaci sprzężonej z kwasem siarkowym, zwłaszcza w formie siarczanu estronu. Ten metabolit pełni funkcję rezerwuaru dla tworzenia aktywnych biologicznie form estrogenów.¹⁴

Eliminacja leku

Estradiol i jego metabolity (estron i estriol) są wydalane z organizmu głównie przez nerki w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym i siarkowym. Po osiągnięciu stanu równowagi i zaprzestaniu leczenia, stężenia w surowicy estradiolu, estronu i siarczanu estronu powracają do wartości wyjściowych po upływie ponad jednego tygodnia.¹⁵