Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lenalidomide Ranbaxy 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lenalidomidu

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Lenalidomide Ranbaxy opierają się na kompleksowych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, obejmujących ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału mutagennego oraz wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy.¹

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

Badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym przeprowadzono u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Wyniki tych badań wykazały, że lenalidomid powodował istotne wady wrodzone u potomstwa samic, którym substancję czynną podawano w trakcie ciąży. Obserwowane anomalie obejmowały:²

• Zewnętrzne wady wrodzone włącznie z atrezją odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, w tym:
  • Kończyny zgięte lub skrócone
  • Wadliwie rozwinięte kończyny o braku rotacji
  • Częściowy lub całkowity brak części kończyny
  • Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • Polidaktylia (zwiększona liczba palców)

U pojedynczych płodów zaobserwowano również różnorodne zmiany w narządach wewnętrznych, takie jak: odbarwienie i czerwone ogniska na różnych narządach, obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej, mały pęcherzyk żółciowy oraz wadliwie rozwinięta przepona.³

Dodatkowe badania toksyczności w okresie rozwojowym przeprowadzono również u królików, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. W tych badaniach zaobserwowano:⁴

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę (efekt zależny od wielkości dawki)
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg/dobę
• Zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę

Chociaż niektóre z tych efektów występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą być one przypisane bezpośredniemu działaniu leku na rozwijający się płód.⁵

Badania toksyczności ostrej

Badania wykazały, że lenalidomid może powodować wystąpienie ostrej toksyczności u gryzoni, przy czym minimalne dawki letalne po podaniu doustnym wynosiły >2000 mg/kg/dobę. ^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>6}

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono badania z wielokrotnym podawaniem lenalidomidu u różnych gatunków zwierząt, których wyniki przedstawiono poniżej:⁷

Badania na szczurach

Wielokrotne podawanie doustne dawek 75, 150 i 300 mg/kg/dobę u szczurów przez maksymalnie 26 tygodni spowodowało odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych w przypadku wszystkich badanych dawek. Efekt ten był bardziej zaznaczony u samic. Poziom NOAEL (poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) określono na poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁸

Badania na małpach

Wyniki badań u małp wykazały następujące efekty:⁹

Dawka 1 mg/kg/dobę odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, obliczanej przez porównanie wartości AUC.¹⁰

Badania genotoksyczności i karcynogenności

W celu oceny potencjału mutagennego lenalidomidu przeprowadzono szereg badań zarówno in vitro, jak i in vivo:¹¹

Badania in vitro:

• Testy mutacji bakteryjnych
• Badania na limfocytach ludzkich
• Badania na komórkach chłoniaka myszy
• Testy transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo:

• Test mikrojądrowy na komórkach szczura

Wyniki wszystkich przeprowadzonych testów wykazały brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹²

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu.¹³