Właściwości farmakodynamiczne
Lenalidomide Ranbaxy 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne lenalidomidu – mechanizm działania

Lenalidomid należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki o działaniu immunosupresyjnym (kod ATC: L04AX04). Jego mechanizm działania opiera się na bezpośrednim wiązaniu z białkiem cereblon, które stanowi komponent kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna, zawierającego białko DDB1 (ang. deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1).¹

W komórkach hematopoetycznych, lenalidomid po związaniu z cereblonem rekrutuje białka substratowe Aiolos i Ikaros, będące czynnikami transkrypcyjnymi w komórkach limfatycznych. Proces ten prowadzi do ubikwitynacji tych białek i ich następczej degradacji, co skutkuje bezpośrednim działaniem cytotoksycznym oraz efektem immunomodulacyjnym.²

Działanie przeciwnowotworowe

Lenalidomid wykazuje wielokierunkowe działanie przeciwnowotworowe, w tym:

• Hamowanie proliferacji i indukcję apoptozy określonych nowotworowych komórek hematopoetycznych, takich jak:
  • nowotworowe komórki plazmatyczne szpiczaka mnogiego
  • komórki nowotworowe chłoniaka grudkowego
  • komórki z delecjami w obrębie chromosomu 5
• Zwiększenie odporności zależnej od komórek T i komórek typu Natural Killer (NK)
• Zwiększenie liczby komórek NK, T i NKT

³

W przypadku zespołów mielodysplastycznych (MDS) z delecją 5q, lenalidomid wykazuje wybiórczą aktywność w stosunku do nieprawidłowego klonu, nasilając apoptozę komórek zawierających tę delecję.⁴

Działanie synergistyczne w terapii skojarzonej

Istotnym aspektem działania lenalidomidu jest jego synergistyczny efekt z przeciwciałami monoklonalnymi. Skojarzenie lenalidomidu z rytuksymabem znacząco zwiększa cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ang. antibody-dependent cell cytotoxicity, ADCC) w odniesieniu do komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego.⁵

Inne właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania lenalidomidu obejmuje również szereg dodatkowych aktywności biologicznych, takich jak:

• Właściwości antyangiogenne – hamowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka oraz tworzenia mikronaczyń
• Działanie proerytropoetyczne – zwiększenie wytwarzania hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+
• Efekt przeciwzapalny – hamowanie wytwarzania cytokin prozapalnych (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty

⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu zostały potwierdzone w szeregu wieloośrodkowych badań klinicznych dotyczących różnych wskazań hematoonkologicznych, w tym:

• Sześć badań klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim
• Dwa badania kliniczne fazy III z udziałem pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim
• Jedno badanie kliniczne fazy III i jedno badanie kliniczne fazy II z udziałem pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi
• Jedno badanie kliniczne fazy II z udziałem pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza
• Jedno badanie fazy III i jedno badanie fazy IIIb z udziałem pacjentów z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (iNHL)

⁷

Chłoniak z komórek płaszcza

W badaniu MCL-002 oceniano skuteczność lenalidomidu w porównaniu z terapią standardową. Mimo korzystnego profilu skuteczności, zaobserwowano znaczący wzrost liczby zgonów w ciągu pierwszych 20 tygodni w grupie otrzymującej lenalidomid (13%) w porównaniu do grupy kontrolnej (7%). U pacjentów z dużym rozmiarem guza różnica ta była jeszcze bardziej wyraźna i wynosiła odpowiednio 20% vs 7%.⁸

Chłoniak grudkowy

Badanie AUGMENT (CC-5013-NHL-007)

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu fazy III z grupą kontrolną prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (AUGMENT) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem w porównaniu do rytuksymabu z placebo u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (iNHL), w tym chłoniakiem grudkowym (FL).⁹

Do badania włączono 358 pacjentów w wieku co najmniej 18 lat z potwierdzonym histologicznie chłoniakiem z komórek strefy brzeżnej (MZL) lub chłoniakiem grudkowym (FL) stopnia 1, 2 lub 3a, z fenotypem CD20+ potwierdzonym za pomocą cytometrii przepływowej lub badania histochemicznego. Wszyscy pacjenci otrzymali wcześniej co najmniej jedną ogólnoustrojową chemioterapię, immunoterapię lub chemoimmunoterapię.¹⁰

Schemat dawkowania w badaniu AUGMENT był następujący:

• Lenalidomid: 20 mg doustnie raz na dobę przez pierwsze 21 dni powtarzanych 28-dniowych cykli, przez 12 cykli lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności
• Rytuksymab: 375 mg/m² co tydzień w 1. cyklu (dni 1., 8., 15. i 22.) oraz w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu od cyklu 2. do 5.

¹¹

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) oceniane przez niezależny komitet oceny (IRC) według kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG) z 2007 r., bez oceny pozytonowej tomografii emisyjnej (PET).¹²

Celami drugorzędowymi badania były:

• Porównanie bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu z rytuksymabem wobec rytuksymabu z placebo
• Porównanie następujących parametrów skuteczności:
  • Odsetek odpowiedzi ogółem (ORR)
  • Odsetek całkowitych remisji (CR)
  • Czas trwania odpowiedzi (DoR)
  • Przeżycie całkowite (OS)

¹³

Przy medianie czasu obserwacji równej 28,3 miesiąca, badanie osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy – PFS, ze współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym 0,45 (95% CI: 0,33-0,61; p<0,0001), co wskazuje na istotne zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie otrzymującej lenalidomid z rytuksymabem.<sup data-drug="Lenalidomide Ranbaxy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zgodnie z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej, w tym u pacjentów z FL i MZL, przy medianie czasu obserwacji równej 28,3 miesiąca w badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci PFS, przy czym wskaźnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) (95-proc. przedział ufności [ang.confidence interval, CI]) wynosił 0,45 (0,33; 0,61); wartość p 14

Wyniki skuteczności w populacji z chłoniakiem grudkowym – badanie AUGMENT

<sup data-drug="Lenalidomide Ranbaxy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 14. Podsumowanie danych dotyczących skuteczności u pacjentów z chłoniakiem grudkowym – badanie CC-5013-NHL-007. Lenalidomid i rytuksymab (N = 148). Placebo i rytuksymab (N = 147). Mediana PFSᵃ (95% CI) (miesiące): 39,4 (25,1; NE) i 13,8 (11,2; 16,0). HR [95% CI] wartość p: 0,40 (0,29; 0,55)b 15

Badanie MAGNIFY (CC-5013-NHL-008)

Badanie MAGNIFY oceniało skuteczność lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów z chłoniakiem grudkowym i chłoniakiem z komórek strefy brzeżnej, ze szczególnym uwzględnieniem pacjentów opornych na wcześniejsze leczenie rytuksymabem.¹⁶

Do początkowego okresu leczenia indukcyjnego włączono 232 pacjentów w wieku co najmniej 18 lat z histologicznie potwierdzonym chłoniakiem grudkowym (stopnia 1, 2 lub 3a) lub chłoniakiem z komórek strefy brzeżnej. Wszyscy uczestnicy badania otrzymali wcześniej co najmniej jedną ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową.¹⁷

Schemat dawkowania w badaniu MAGNIFY był następujący:

• Lenalidomid: 20 mg doustnie w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli, przez maksymalnie 12 cykli lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, wycofania zgody bądź progresji choroby
• Rytuksymab: 375 mg/m² co tydzień w 1. cyklu (dni 1., 8., 15. i 22.) oraz w 1. dniu co drugiego 28-dniowego cyklu (cykle 3., 5., 7., 9. i 11.), przez maksymalnie 12 cykli leczenia

¹⁸

Pierwszorzędowym punktem końcowym było określenie odsetka obiektywnych odpowiedzi (ORR) według najlepszej odpowiedzi, z zastosowaniem zmodyfikowanych Kryteriów Oceny Odpowiedzi Międzynarodowej Grupy Roboczej z 1999 r.¹⁹

Wyniki skuteczności w okresie leczenia indukcyjnego – badanie MAGNIFY

²⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków (EMA) przyznała zwolnienie z obowiązku dołączania wyników badań lenalidomidu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów wywodzących się z dojrzałych limfocytów B.²¹