Specjalne ostrzeżenia
Lenalidomide Ranbaxy

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania lenalidomidu

Leczenie lenalidomidem wymaga ścisłego przestrzegania specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności z uwagi na potencjalne ryzyko dla pacjentów. Przed rozpoczęciem terapii należy zapoznać się z charakterystykami innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z lenalidomidem.¹

Ostrzeżenie dotyczące ciąży i program zapobiegania ciąży

Lenalidomid wykazuje strukturalne podobieństwo do talidomidu, substancji o udokumentowanym działaniu teratogennym, powodującej ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. U małp lenalidomid wywoływał podobne wady wrodzone jak talidomid, dlatego można oczekiwać jego działania teratogennego u ludzi podczas stosowania w trakcie ciąży.²

Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę.³

Kryteria określające kobiety niemogące zajść w ciążę

Pacjentka lub partnerka pacjenta jest uznawana za mogącą zajść w ciążę, o ile nie spełnia co najmniej jednego z poniższych kryteriów:

• Wiek ≥ 50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥ 1 rok (brak menstruacji po leczeniu przeciwnowotworowym lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę)⁴
• Przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa⁵
• Uprzednia obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia⁶
• Genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy⁷

Poradnictwo dla pacjentów

Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet mogących zajść w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie z poniższych warunków:

• Pacjentka rozumie spodziewane ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka⁸
• Pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia⁹
• Nawet jeśli u kobiety w wieku rozrodczym wystąpi brak menstruacji, musi ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji¹⁰
• Pacjentka jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji¹¹
• Pacjentka została poinformowana i zrozumiała potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę¹²
• Pacjentka rozumie konieczność rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego¹³
• Pacjentka rozumie konieczność i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych przynajmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów¹⁴
• Pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem lenalidomidu¹⁵

W przypadku mężczyzn zażywających lenalidomid, dane farmakokinetyczne wykazały, że lek jest obecny w spermie ludzkiej w skrajnie małym stężeniu w trakcie leczenia i niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia podawania u zdrowych mężczyzn. Jednak mężczyźni przyjmujący lenalidomid muszą spełniać następujące warunki:¹⁶

• Zrozumieć spodziewane ryzyko teratogenności leku w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę¹⁷
• Zrozumieć konieczność używania prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę, niestosującą skutecznych środków antykoncepcyjnych (nawet jeżeli mężczyzna w przeszłości poddał się zabiegowi wazektomii) w czasie leczenia i przez co najmniej 7 dni od podania ostatniej dawki i (lub) zakończenia leczenia¹⁸
• Zrozumieć, że jeżeli partnerka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania przez mężczyznę produktu Lenalidomide Ranbaxy lub krótko po zakończeniu leczenia, powinien on niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego, a partnerka powinna zostać skierowana do specjalisty w zakresie teratologii¹⁹

Metody antykoncepcji

Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia, przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia lenalidomidem i nawet w przypadku przerwy w stosowaniu leku, jeśli pacjentka nie zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc.²⁰

Zalecane skuteczne metody antykoncepcji obejmują:

• Implanty²¹
• System terapeutyczny domaciczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel²²
• Octan medroksyprogesteronu w postaci depot²³
• Sterylizacja przez podwiązanie jajowodów²⁴
• Pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii; wazektomia musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami spermy²⁵
• Pigułki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzn. dezogestrel)²⁶

Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim zażywających lenalidomid w terapii skojarzonej, stosowanie dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest zalecane.²⁷ Jeśli pacjentka aktualnie stosuje dwuskładnikowe doustne środki antykoncepcyjne, powinna przejść na jedną ze skutecznych metod wymienionych powyżej. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4-6 tygodni po zakończeniu stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych.²⁸

Należy pamiętać, że jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych.²⁹

Implanty i systemy terapeutyczne domaciczne uwalniające lewonorgestrel wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia w trakcie ich umieszczania oraz nieregularnym krwawieniem z pochwy. Należy rozważyć profilaktyczne podanie antybiotyków, szczególnie u pacjentek z neutropenią.³⁰

Nie zaleca się stosowania wewnątrzmacicznych wkładek uwalniających miedź ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia w trakcie ich umieszczania i utratę krwi menstruacyjnej, co może pogorszyć stan pacjentów z neutropenią lub trombocytopenią.³¹

Testy ciążowe

U kobiet mogących zajść w ciążę konieczne jest wykonywanie testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mIU/ml pod nadzorem personelu medycznego. Dotyczy to również kobiet praktykujących bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną.³²

Przed rozpoczęciem leczenia: Test ciążowy pod nadzorem personelu medycznego należy wykonać podczas wizyty, na której przepisano lenalidomid, lub 3 dni przed wizytą, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży w chwili rozpoczynania leczenia.³³

Obserwacja i zakończenie leczenia: Test ciążowy musi być powtarzany co najmniej co 4 tygodnie, włącznie z okresem co najmniej 4 tygodni po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. Testy powinny być wykonywane w dniu wizyty, podczas której przepisano lek, lub 3 dni przed wizytą.³⁴

Dodatkowe środki ostrożności

Pacjenci powinni zostać poinstruowani, aby nigdy nie przekazywali leku innej osobie oraz aby zwrócili niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia.³⁵

Podczas leczenia lenalidomidem (w tym w trakcie przerw w dawkowaniu) i przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia pacjent nie może oddawać krwi, nasienia lub spermy.³⁶

Personel medyczny i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką. Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki.³⁷

Materiały edukacyjne i ograniczenia w dystrybucji

Podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dostarczy pracownikom ochrony zdrowia materiały edukacyjne, aby podkreślić ostrzeżenia dotyczące teratogenności lenalidomidu, dostarczyć porady na temat antykoncepcji i wskazówek odnośnie konieczności wykonywania testów ciążowych.³⁸ Osoba przepisująca lek musi poinformować pacjentów o ryzyku teratogennym oraz ścisłych zasadach zapobiegania ciąży, a także przekazać odpowiednią ulotkę edukacyjną, wypełnić kartę pacjenta i (lub) równoważne narzędzie zgodnie z krajowym systemem kontrolowanej dystrybucji.³⁹

W porozumieniu z odpowiednimi władzami krajowymi wdrożono Krajowy system kontrolowanej dystrybucji, wykorzystujący karty pacjenta i (lub) równoważne narzędzia do kontrolowania przepisywania i (lub) wydawania leku oraz zbierania informacji związanych ze wskazaniem, mający na celu kontrolowanie stosowania produktu poza wskazaniami.⁴⁰

Wydanie leku kobietom mogącym zajść w ciążę powinno nastąpić w ciągu 7 dni od wystawienia recepty, po przeprowadzeniu nadzorowanego przez pracownika ochrony zdrowia testu ciążowego z wynikiem negatywnym.⁴¹ Kobietom mogącym zajść w ciążę można przepisać lek maksymalnie na 4 tygodnie leczenia, zgodnie ze schematami dawkowania stosowanymi w zarejestrowanych wskazaniach, natomiast wszystkim pozostałym pacjentom maksymalnie na 12 tygodni leczenia.⁴²

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zawał mięśnia sercowego

U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano przypadki zawału mięśnia sercowego, szczególnie u osób ze znanymi czynnikami ryzyka oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia skojarzonego z deksametazonem.⁴³ Pacjenci z czynnikami ryzyka, w tym wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, powinni być dokładnie monitorowani. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).⁴⁴

Epizody choroby zakrzepowo-zatorowej żył i tętnic

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej) jest podwyższone u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem.⁴⁵ Obserwowano mniejsze ryzyko przy stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza monoterapia lenalidomidem wiązała się z mniejszym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w porównaniu do pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu.⁴⁶

Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego i epizodów naczyniowo-mózgowych) jest również podwyższone u pacjentów ze szpiczakiem mnogim stosujących lenalidomid z deksametazonem. Ryzyko to jest mniejsze przy stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem oraz w monoterapii lenalidomidu.⁴⁷

Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, powinni być poddani dokładnej obserwacji. Należy minimalizować modyfikowalne czynniki ryzyka, takie jak palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia.⁴⁸ Jednoczesne podawanie czynników wpływających na erytropoezę lub występujące w wywiadzie epizody choroby zakrzepowo-zatorowej mogą również zwiększać ryzyko zakrzepicy. Dlatego czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, powinny być stosowane ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid i deksametazon.⁴⁹ Przy stężeniu hemoglobiny powyżej 12 g/dl należy zakończyć leczenie czynnikami wpływającymi na erytropoezę.⁵⁰

Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów choroby zakrzepowo-zatorowej, takich jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęki nóg lub ramion.⁵¹ Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzję o wdrożeniu profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po starannej ocenie indywidualnych czynników ryzyka.⁵²

W przypadku wystąpienia epizodu choroby zakrzepowo-zatorowej należy przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po stabilizacji pacjenta i opanowaniu objawów, można rozważyć wznowienie leczenia lenalidomidem w pierwotnej dawce, z kontynuacją terapii przeciwzakrzepowej.⁵³

Nadciśnienie płucne

U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego, w tym przypadki prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia lenalidomidem należy badać pacjentów w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej układu krążenia i układu oddechowego.⁵⁴

Neutropenia i trombocytopenia

Główne działania toksyczne ograniczające dawkę lenalidomidu to neutropenia i trombocytopenia. W celu kontrolowania cytopenii należy wykonywać oznaczenia morfologii krwi obejmujące:⁵⁵

• Liczbę krwinek białych z rozmazem
• Liczbę płytek krwi
• Stężenie hemoglobiny i hematokryt

Badania te należy wykonywać:

• Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem
• Co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia
• Następnie co miesiąc⁵⁶

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza badania kontrolne należy przeprowadzać co 2 tygodnie w 3. i 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu. U pacjentów z chłoniakiem grudkowym badania należy wykonywać co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie cyklu 1. (28 dni), co 2 tygodnie od 2. do 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu.⁵⁷

Konieczne może być przerwanie podawania produktu leczniczego i (lub) zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).⁵⁸ W przypadku wystąpienia neutropenii, lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu w leczeniu pacjenta.⁵⁹ Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki.⁶⁰

Pacjenci i lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienia z nosa, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki mogące wywoływać krwawienie.⁶¹ Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania lenalidomidu z innymi produktami o działaniu mielosupresyjnym.⁶²

Neutropenia i trombocytopenia w różnych grupach pacjentów

W badaniach klinicznych obserwowano różne częstości występowania neutropenii i trombocytopenii w zależności od wskazania i schematów leczenia:

Zaburzenia czynności tarczycy

Opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy u pacjentów leczonych lenalidomidem. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się optymalną kontrolę współistniejących chorób mających wpływ na czynność tarczycy. Zaleca się kontrolowanie czynności tarczycy na początku i podczas leczenia.⁷⁶

Neuropatia obwodowa

Lenalidomid ma strukturę podobną do talidomidu, który może powodować ciężką neuropatię obwodową. Nie obserwowano zwiększonej częstości neuropatii obwodowej przy stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem lub melfalanem i prednizonem, monoterapii lenalidomidem lub przy długotrwałym stosowaniu lenalidomidu w leczeniu pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim.⁷⁷

Natomiast skojarzone leczenie lenalidomidem, dożylnym bortezomibem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania neuropatii obwodowej.⁷⁸

Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza

Z uwagi na działanie przeciwnowotworowe lenalidomidu mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza (TLS). Odnotowano przypadki TLS i reakcje typu „tumour flare” (TFR), w tym przypadki zgonów.⁷⁹ Ryzyko TLS i TFR jest wyższe u pacjentów z dużym rozmiarem guza przed leczeniem. U takich pacjentów należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia lenalidomidem i dokładnie ich monitorować.⁸⁰

Chłoniak z komórek płaszcza

Zaleca się ścisłe monitorowanie i dokładną ocenę w kierunku TFR. Pacjenci z wysokim wskaźnikiem prognostycznym dla chłoniaka z komórek płaszcza (MIPI) w chwili rozpoznania lub pacjenci z masywną chorobą (przynajmniej jedna zmiana o największej średnicy ≥ 7 cm) przed rozpoczęciem leczenia mogą znajdować się w grupie ryzyka wystąpienia reakcji typu „tumour flare”.⁸¹ Reakcja typu „tumour flare” może naśladować progresję choroby. U pacjentów w badaniach MCL-002 i MCL-001, u których wystąpiła reakcja typu TFR 1. i 2. stopnia, objawy TFR kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, NLPZ i (lub) opioidowych leków przeciwbólowych.⁸² Decyzję o rozpoczęciu leczenia TFR należy podjąć po przeprowadzeniu szczegółowej oceny klinicznej każdego pacjenta.⁸³

Chłoniak grudkowy

Zaleca się ścisłe monitorowanie i dokładną ocenę w kierunku TFR. Reakcja typu „tumour flare” może naśladować progresję choroby. U pacjentów, u których wystąpiła reakcja typu TFR 1. i 2. stopnia, objawy TFR kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, NLPZ i (lub) opioidowych leków przeciwbólowych.⁸⁴ Decyzję o rozpoczęciu terapii TFR należy podjąć po przeprowadzeniu szczegółowej oceny klinicznej każdego pacjenta.⁸⁵

Zaleca się ścisłe monitorowanie i dokładną ocenę w kierunku TLS. Pacjenci powinni być dobrze nawodnieni i otrzymywać leczenie profilaktyczne TLS oprócz cotygodniowego wykonywania badań biochemicznych w ciągu pierwszego cyklu lub dłużej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁸⁶

Rozmiar guza

Chłoniak z komórek płaszcza

Lenalidomid nie jest zalecany w leczeniu pacjentów z dużym rozmiarem guza, jeśli możliwe jest zastosowanie innych schematów leczenia.⁸⁷

Wczesny zgon

W badaniu MCL-002 wystąpił znaczący wzrost liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni). U pacjentów z dużym rozmiarem guza w chwili rozpoczęcia leczenia występuje zwiększone ryzyko wczesnego zgonu; odnotowano 16/81 (20%) wczesnych zgonów w grupie otrzymującej lenalidomid i 2/28 (7%) wczesnych zgonów w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni wartości te wynosiły odpowiednio 32/81 (40%) oraz 6/28 (21%).⁸⁸

Zdarzenia niepożądane

W badaniu MCL-002, w trakcie 1. cyklu leczenie przerwano u 11/81 (14%) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do 1/28 (4%) pacjentów z grupy kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia były zdarzenia niepożądane (7/11, 64%).⁸⁹ Pacjenci z dużym rozmiarem guza powinni być zatem ściśle monitorowani pod kątem wystąpienia działań niepożądanych, w tym objawów reakcji typu „tumor flare”.⁹⁰

Duży rozmiar guza zdefiniowano jako przynajmniej jedną zmianę o średnicy ≥5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥3 cm.⁹¹

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

U pacjentów leczonych lenalidomidem odnotowano przypadki wystąpienia reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej i ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczna nekroliza naskórka (TEN) i polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS).⁹² Lekarze powinni poinformować pacjentów o objawach tych reakcji oraz o konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc medyczną w przypadku ich wystąpienia.⁹³

Należy zakończyć stosowanie lenalidomidu w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypki złuszczającej lub pęcherzowej, lub w przypadku podejrzenia SJS, TEN lub DRESS. Nie należy wznawiać leczenia po jego przerwaniu z powodu tych reakcji.⁹⁴ W przypadku wystąpienia innych form reakcji skórnej należy, w zależności od stopnia ciężkości, rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.⁹⁵

Ścisłej obserwacji należy poddać pacjentów, u których uprzednio występowały reakcje alergiczne w trakcie leczenia talidomidem, ze względu na odnotowane w literaturze przypadki wystąpienia reakcji krzyżowej pomiędzy lenalidomidem i talidomidem.⁹⁶ Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka w związku z leczeniem talidomidem, nie powinni otrzymywać lenalidomidu.⁹⁷

Nietolerancja laktozy

Kapsułki produktu Lenalidomide Ranbaxy zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁹⁸

Drugie nowotwory pierwotne

W badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem otrzymujących lenalidomid z deksametazonem obserwowano zwiększenie częstości drugich nowotworów pierwotnych (SPM) – 3,98 na 100 osobolat w porównaniu do 1,38 na 100 osobolat w grupach kontrolnych. Nieinwazyjne SPM obejmują podstawnokomórkowe lub płaskonabłonkowe raki skóry. Większość inwazyjnych SPM to guzy lite.⁹⁹

W badaniach klinicznych dotyczących nowo rozpoznanego szpiczaka mnogiego obserwowano:¹⁰⁰

• U pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu: 4,9-krotne zwiększenie częstości hematologicznych SPM (ostra białaczka szpikowa, zespoły mielodysplastyczne) u pacjentów stosujących lenalidomid z melfalanem i prednizonem do progresji (1,75 vs 0,36 na 100 osobolat)
• 2,12-krotne zwiększenie częstości SPM w postaci guzów litych u pacjentów otrzymujących lenalidomid (9 cykli) w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (1,57 vs 0,74 na 100 osobolat)¹⁰¹
• U pacjentów otrzymujących lenalidomid z deksametazonem do progresji lub do 18 miesięcy, częstość hematologicznych SPM (0,16 na 100 osobolat) nie była zwiększona w porównaniu do talidomidu z melfalanem i prednizonem (0,79 na 100 osobolat)¹⁰²
• 1,3-krotne zwiększenie częstości SPM w postaci guzów litych u pacjentów otrzymujących lenalidomid z deksametazonem do progresji lub do 18 miesięcy (1,58 vs 1,19 na 100 osobolat)¹⁰³

U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem częstość występowania hematologicznych SPM wynosiła 0,00-0,16 na 100 osobolat, a częstość SPM w postaci guzów litych wynosiła 0,21-1,04 na 100 osobolat.¹⁰⁴

Zwiększone ryzyko drugich nowotworów pierwotnych jest istotne również w przypadku pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim po przeszczepie komórek macierzystych. Częstość nowotworów hematologicznych (głównie AML, MDS i nowotworów z komórek B) wynosiła 1,31 na 100 osobolat w grupie pacjentów przyjmujących lenalidomid i 0,58 na 100 osobolat w grupie placebo. Częstość SPM w postaci guzów litych wynosiła 1,36 na 100 osobolat w grupie lenalidomidu i 1,05 na 100 osobolat w grupie placebo.¹⁰⁵

Przed rozpoczęciem terapii lenalidomidem należy uwzględnić ryzyko wystąpienia drugiego nowotworu pierwotnego. Lekarze powinni dokładnie badać pacjentów przed leczeniem i w trakcie leczenia, używając standardowych onkologicznych metod przesiewowych, w celu wykrycia SPM i wdrożyć odpowiednie leczenie.¹⁰⁶

Progresja do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi

Zmienne ze stanu początkowego, w tym złożone zmiany cytogenetyczne i mutacja genu TP53, są związane z progresją do ostrej białaczki szpikowej (AML) u pacjentów zależnych od przetoczeń z delecją 5q.¹⁰⁷

W analizie badania klinicznego MDS-004 u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, wskaźnik progresji w ciągu 2 lat do AML wynosił 27,5% u pacjentów pozytywnych w teście IHC-p53 i 3,6% u pacjentów negatywnych w tym teście (p = 0,0038).¹⁰⁸

Progresja do innych nowotworów

W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza stwierdzono ryzyko wystąpienia ostrej białaczki szpikowej, nowotworów z komórek typu B i nieczerniakowego raka skóry.¹⁰⁹

W badaniu pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie indolentnym chłoniakiem nieziarniczym, w tym chłoniakiem grudkowym, nie zaobserwowano podwyższonego ryzyka SPM w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab w porównaniu z grupą placebo/rytuksymab. Hematologiczne SPM w postaci AML wystąpiły z częstością 0,29 na 100 osobolat w obu grupach. Częstość hematologicznych i litych SPM (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry) wynosiła 0,87 na 100 osobolat w grupie lenalidomid/rytuksymab i 1,17 na 100 osobolat w grupie placebo/rytuksymab.¹¹⁰

Nieczerniakowy rak skóry stanowi stwierdzone zagrożenie i obejmuje przypadki raka płaskonabłonkowego skóry lub raka podstawnokomórkowego skóry.¹¹¹

Pacjentów należy monitorować w kierunku SPM. Rozważając leczenie lenalidomidem, należy wziąć pod uwagę zarówno potencjalne korzyści, jak i ryzyko związane z SPM.¹¹²

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej odnotowano przypadki niewydolności wątroby, w tym zakończone zgonem: ostra niewydolność wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby i mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby.¹¹³ Mechanizm ciężkiej hepatotoksyczności wywoływanej lekami jest nieznany, ale w niektórych przypadkach, przebyte wirusowe zapalenie wątroby, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych oraz terapia antybiotykowa mogą stanowić czynniki ryzyka.¹¹⁴

Często zgłaszano występowanie nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby potwierdzone wynikami testów były w zasadzie bezobjawowe i ustępowały po przerwaniu leczenia. Po powrocie parametrów do wartości początkowych, można rozważyć leczenie mniejszą dawką.¹¹⁵

Lenalidomid jest wydalany przez nerki. U pacjentów z niewydolnością nerek należy szczególnie starannie dobrać dawkę, aby uniknąć nadmiernego wzrostu stężenia leku we krwi, ponieważ może to zwiększyć ryzyko wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych oraz hepatotoksyczności.¹¹⁶

Należy monitorować czynność wątroby, szczególnie u pacjentów z wirusowym zakażeniem wątroby w wywiadzie, lub w przypadku jednoczesnego stosowania lenalidomidu z produktami leczniczymi o znanym działaniu hepatotoksycznym.¹¹⁷

Zakażenia

Pacjenci ze szpiczakiem mnogim są narażeni na zakażenia, włączając zapalenie płuc. U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem obserwowano wyższą częstość zakażeń w porównaniu z pacjentami z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim niekwalifikującymi się do przeszczepu oraz u pacjentów po przeszczepie otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem w porównaniu z placebo.¹¹⁸ Zakażenia ≥ 3. stopnia występowały przy neutropenii u mniej niż jednej trzeciej pacjentów.¹¹⁹

Pacjenci ze znanym ryzykiem zakażenia powinni być bardzo dokładnie kontrolowani. Wszystkich pacjentów należy pouczyć, aby w przypadku pierwszych objawów zakażenia (np. kaszel, gorączka, itd.) skontaktować się z lekarzem, co pozwoli na wczesne rozpoczęcie leczenia i złagodzenie przebiegu choroby.¹²⁰

Reaktywacja zakażenia wirusowego

U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego, w tym ciężkie przypadki reaktywacji zakażenia wirusem półpaśca lub zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). Niektóre przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego zakończyły się zgonem.¹²¹

Reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca mogła prowadzić do rozsianego półpaśca, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez wirusa półpaśca lub ocznej postaci półpaśca, co wymagało czasowego wstrzymania lub przerwania podawania lenalidomidu oraz odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego.¹²²

U pacjentów przyjmujących lenalidomid, którzy byli w przeszłości zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B, rzadko zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby, co skutkowało zakończeniem leczenia lenalidomidem oraz wprowadzeniem odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego.¹²³

Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem należy wykonać badanie w kierunku nosicielstwa wirusa zapalenia wątroby typu B. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem zakażenia HBV, zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B.¹²⁴ Należy zachować środki ostrożności, jeśli lenalidomid jest stosowany u pacjentów zakażonych w przeszłości HBV, w tym u pacjentów HBc dodatnich, ale HBsAg negatywnych. Pacjentów tych należy poddać dokładnej obserwacji w kierunku objawów aktywnego zakażenia HBV przez cały okres leczenia.¹²⁵

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

Podczas stosowania lenalidomidu odnotowano przypadki postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML), w tym przypadki zakończone zgonem. PML notowano w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem. Przypadki te zgłaszano najczęściej u pacjentów przyjmujących jednocześnie deksametazon lub u tych, u których wcześniej stosowano inną chemioterapię immunosupresyjną.¹²⁶

Lekarze powinni regularnie kontrolować pacjentów i uwzględniać PML w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi, kognitywnymi lub behawioralnymi. Pacjenci powinni również informować swoich partnerów lub opiekunów o odbywanym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy.¹²⁷

Ocena PML powinna opierać się na badaniu neurologicznym, diagnostyce metodą rezonansu magnetycznego mózgu i analizie płynu mózgowo-rdzeniowego dla DNA JC (JCV) za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub biopsji mózgu z testowaniem na JCV. Negatywne wyniki PCR JCV nie wykluczają PML.¹²⁸ Jeśli nie można postawić alternatywnej diagnozy, wskazane mogą być dalsze obserwacje oraz wykonanie dodatkowych badań.¹²⁹

Jeśli podejrzewa się PML, należy wstrzymać dalsze podawanie leku, aż do czasu wykluczenia tej choroby. Jeśli badania potwierdzą PML, konieczne jest natychmiastowe przerwanie podawania lenalidomidu.¹³⁰

Pacjenci z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim

Częstość występowania nietolerancji (działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, ciężkie działania niepożądane, przerwanie leczenia) była wyższa u pacjentów w wieku > 75 lat, ze szpiczakiem III stopnia, sprawnością w skali ECOG ≥ 2 lub klirensem kreatyniny <60 ml/min, przy podawaniu lenalidomidu w terapii skojarzonej.¹³¹ Pacjenci powinni zostać poddani szczególnej obserwacji pod kątem tolerancji lenalidomidu w terapii skojarzonej, z uwzględnieniem wieku, szpiczaka III stopnia zaawansowania, sprawności w skali ECOG ≥ 2 lub klirensu kreatyniny <60 ml/min.¹³²

Zaćma

Zgłaszano większą częstość występowania zaćmy u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu. Zaleca się regularne kontrolowanie wzroku.¹³³