Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, co determinuje jego występowanie w czynnych optycznie postaciach S(-) i R(+). Jest produkowany jako mieszanina racemiczna, w której względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Pod względem rozpuszczalności, lenalidomid wykazuje lepszą rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych, jednak największą rozpuszczalność osiąga w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu lenalidomidu na czczo zdrowym ochotnikom, lek jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 2 godzin od podania. Badania farmakokinetyczne wykazały, że zarówno u pacjentów jak i u zdrowych ochotników, Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Istotne jest, że wielokrotne dawkowanie nie powoduje znaczącej kumulacji produktu leczniczego w organizmie.²

Badania wykazały, że równoczesne spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i posiłków wysokokalorycznych może znacząco wpływać na wchłanianie lenalidomidu. W takich warunkach obserwuje się około 20% obniżenie powierzchni pod krzywą stężenia w czasie (AUC) oraz 50% obniżenie wartości Cmax w osoczu. Warto jednak zauważyć, że w głównych badaniach klinicznych przeprowadzonych dla celów rejestracyjnych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lek podawano bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. Na podstawie tych danych ustalono, że lenalidomid może być podawany z jedzeniem lub bez jedzenia.³

Na podstawie badań populacyjnych stwierdzono, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów ze szpiczakiem mnogim (MM), zespołami mielodysplastycznymi (MDS) oraz chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL).⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza in vitro. W badaniach z użyciem znakowanego izotopowo (¹⁴C)-lenalidomidu wykazano, że średni stopień wiązania z białkami osocza wynosił 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.⁵

Istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa jest fakt, że lenalidomid może być obecny w spermie ludzkiej w stężeniu poniżej 0,01% dawki po podaniu 25 mg/dobę, jednak jest niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny już po 3 dniach od zakończenia podawania substancji.⁶

Metabolizm i eliminacja

Badania in vitro metabolizmu ludzkiego wykazały, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Sugeruje to, że podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno prowadzić do metabolicznych interakcji lekowych. Dodatkowo, badania in vitro wskazują, że lenalidomid nie ma działania hamującego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1, co znacznie zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu lenalidomidu i substratów tych enzymów.⁷

Wyniki badań in vitro dotyczących transporterów wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla następujących białek transportujących:

• BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistance protein)
• Transportery MRP1, MRP2 oraz MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej (ang. multidrug resistance protein)
• Transportery anionów organicznych OAT1 oraz OAT3 (ang. organic anion transporters)
• Polipeptyd transportujący aniony organiczne OATP1B1 (ang. organic anion transporting polypeptide)
• Transportery kationów organicznych OCT1 oraz OCT2 (ang. organic cation transporters)
• Białko ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 (ang. multidrug and toxin extrusion protein)
• Transportery kationów organicznych OCTN1 i OCTN2 (ang. organic cation transporters novel)⁸

Ponadto, badania in vitro wykazały brak działania hamującego lenalidomidu na:

• Pompę eksportującą sole kwasów żółciowych BSEP (ang. bile salt export pump)
• BCRP
• MRP2
• OAT1
• OAT3
• OATP1B1
• OATP1B3
• OCT2⁹

Lenalidomid jest wydalany przede wszystkim przez nerki. Udział wydalania nerkowego w wydalaniu całkowitym wynosi aż 90%, podczas gdy jedynie 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem. Co istotne, lek jest metabolizowany w niewielkim zakresie – aż 82% dawki zostaje wydalone w niezmienionej postaci z moczem. Metabolity, takie jak hydroksy-lenalidomid oraz N-acetylo-lenalidomid, stanowią odpowiednio tylko 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki.¹⁰

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że przynajmniej częściowo jest on wydalany drogą aktywnego transportu.¹¹

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę wynosi około 3 godziny (zakres 3-5 godzin). Podobne wartości obserwuje się u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza.¹²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach populacyjnych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu uwzględniono osoby w wieku od 39 do 85 lat. Wyniki tych badań jednoznacznie wskazują, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku, co oznacza, że ekspozycja na lek w osoczu pozostaje stabilna niezależnie od wieku pacjenta. Należy jednak podkreślić, że ze względu na większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszonej czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, zaleca się zachowanie ostrożności podczas doboru dawki oraz wskazane jest regularne monitorowanie czynności nerek.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzone badania farmakokinetyczne u osób z zaburzeniami czynności nerek (niezwiązanymi z chorobami nowotworowymi) dostarczyły istotnych informacji dotyczących wpływu wydolności nerek na farmakokinetykę lenalidomidu. W tych badaniach funkcję nerek oceniano zarówno poprzez pomiar klirensu kreatyniny w moczu zbieranym przez 24 godziny, jak i poprzez szacunkowy klirens kreatyniny obliczany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta.¹⁴

Wyniki jednoznacznie wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do znaczącego zwiększenia wartości AUC. W porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, wartość AUC była większa:

• około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• około 5-krotnie u osób z chorobą nerek w fazie końcowej¹⁵

Zaburzenia czynności nerek wpływają również na okres półtrwania lenalidomidu, który wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min). Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym – wartość Cmax była podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Badania wykazały również, że podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy z organizmu usuwane jest około 30% lenalidomidu.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu objęły również osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (n=16), definiowanymi jako bilirubina całkowita powyżej 1 do ≤1,5 × górnej granicy normy (GGN) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) powyżej GGN. Wyniki tych badań wykazały, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu.¹⁸

Należy zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu dostarczyły istotnych informacji na temat wpływu różnych czynników demograficznych i klinicznych na parametry farmakokinetyczne leku. Wykazano, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:

• Masa ciała (zakres 33-135 kg)
• Płeć
• Rasa
• Rodzaj choroby nowotworowej (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza)²⁰